熱療聯合化療在晚期卵巢癌合并腹腔積液患者中的應用價值

全 晉，孫貴銀，肖 何，向德兵△

(1.重慶市江津區中心醫院腫瘤科 402260；2.中國人民解放軍陸軍軍醫大學附屬 大坪醫院腫瘤中心，重慶 400042)

卵巢癌是常見的婦科腫瘤，其中以卵巢上皮癌發病率最高，60%～70%的患者常因腹腔積液引起的腹脹、腹痛就診，確診時已屬臨床晚期，失去手術機會，而臨床上以化療為主的綜合治療，患者預后差[1]。惡性腹腔積液可引起腹痛、腹脹、蛋白丟失及呼吸、循環、消化、泌尿等系統功能障礙，嚴重影響生存質量。因此，臨床急需開展提高晚期卵巢癌合并惡性腹水化療療效的研究。近年來通過局部熱療的方式以增加化療療效的研究逐漸增多。本研究采用局部熱療聯合靜脈含鉑化療方案對卵巢癌患者進行治療，取得了較好的近期療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年1月至2015年12月江津區人民醫院卵巢上皮癌合并惡性腹腔積液的患者共102例進行回顧性研究，年齡23～80歲、中位年齡58歲。研究納入術后復發或僅探查、穿刺、抽液明確病理診斷但均未行化療，同時伴有腹腔積液的患者，其中漿液性腺癌79例、黏液性腺癌13例、內膜樣癌5例、混合性腺癌3例、透明細胞癌2例。納入標準：有明確的影像、檢驗、病理等證據證明為惡性腹腔積液；參照國際婦產科聯盟(FIGO)2013年關于卵巢癌的臨床分期標準[2]，綜合檢查手段證實患者臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；至少有1個符合實體瘤療效評價標準(RECIST標準)的靶區作為評估對象；卡氏評分(KPS評分)≥60分；無化療、熱療禁忌證；預計生存期>3個月。所有患者治療前均簽署書面知情同意書。102例患者分為局部熱療+全身化療組(試驗組)45例和單純全身化療組(對照組)57例。兩組患者年齡、腫瘤分期、糖類抗原125(CA125)、腹圍、KPS得分等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1靜脈化療 采用紫杉醇+順鉑方案(TP方案：第1天，紫杉醇175 mg/m2；第1天或第2天，順鉑70 mg/m2)。或者采用紫衫醇+卡鉑(TC方案：第1天，紫杉醇175 mg/m2；第1天或第2天，卡鉑，按照曲線下面積=5計算使用量)聯合靜脈滴注。根據患者病情變化每3～4周重復。使用紫杉醇前12.0 h及0.5 h給予糖皮質激素抗過敏預處理，使用過程中密切監測生命體征。使用順鉑前1 d常規水化處理。化療前后常規止吐、抑酸治療，定期檢測肝腎功能、電解質、血常規等。所有患者均完成4～6周期的化療，化療期間未抽取腹腔積液治療。

1.2.2熱療 試驗組患者在靜脈化療基礎上還采用MTC-3D體外微波熱療系統進行治療，該系統最大功率85 W×4，頻率(2 450±50)MHz。患者取舒適體位，針對卵巢或影像學可評估的腹盆腔病灶進行治療，設置治療溫度為42.0～43.0 ℃，治療時間50～60 min，化療開始后的第1～5天進行熱療，間隔24 h。治療期間注意觀察、保護患者手術切口、穿刺點、臍部及腹部皮膚，防止燙傷。

1.2.3隨訪 采取門診與住院相結合的方式進行，內容包括患者主訴、查體、影像學及試驗室檢查。

1.3評價標準

1.3.1實體腫瘤療效評價 客觀療效按照RECIST標準評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，有效率=(CR+PR)/總病例數×100%。

1.3.2生活質量改善情況 包括以下3個方面：腹圍、腹脹評分、身體一般情況。第3周期治療結束后4周進行評價。腹圍測量方法：患者坐位，充分暴露腹部，使用軟皮尺測量，以肚臍為準，水平繞腹1周，測得數值即為腹圍。腹圍縮小在10%以上為生活質量改善，腹圍增大在10%以上為生活質量下降，腹圍變化在10%以內為穩定。腹脹評分：采取計分評分，腹脹明顯，嚴重影響呼吸，計3分；腹脹嚴重，不影響呼吸計2分；腹脹但不影響活動，計1分；無腹脹，計0分。根據治療前后患者主訴腹脹變化確定腹脹改善、加重、穩定。身體一般狀況：根據KPS評分，比較治療前和治療后的一般情況，評分提高值≥10分為一般情況改善，變化在10分以內為一般情況穩定，評分降低值≤10分為一般情況下降。

患者生活質量評價標準如下：3項指標均改善、2項改善1項穩定、1項改善2項穩定，判斷為臨床有效，生活質量改善；3項指標中任意1項進展，不論其余兩項變化情況，均判斷為臨床無效，生活質量未改善；3項指標均穩定，判斷為臨床無效，生活質量未改善。

1.3.4鉑類耐藥抵抗情況 鉑類耐藥：對初治以鉑類藥物為基礎的治療有明確反應，且已達到臨床緩解，但停用藥物后在6個月復發。鉑類抵抗：化療期間沒有獲得疾病緩解。

1.3.52年生存率 觀察熱療是否改善晚期腹水卵巢癌患者的2年生存情況。

1.3.6不良反應發生情況 按照WHO分級評價標準評價治療不良反應，分為0～Ⅳ級。

1.4統計學處理 采用SPSS20.0軟件進行分析。計數資料采用百分數比較，組間比較采用χ2檢驗。不服從正態分布的計量資料采用中位數和四分位數間距表示[M(P25，P75)]，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，兩兩組間比較作多重校正。采用Cox回歸分析與總生存相關的預后因素。逐步向前Cox回歸分析卵巢癌預后的獨立影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1實體腫瘤療效評價 試驗組與對照組近期療效對比顯示，試驗組的有效率較對照組高(71.1%vs.64.9%)，但差異無統計學意義(P=0.506)。

2.2生活質量改善情況 試驗組的腹圍縮小程度、KPS改善情況較對照組更佳，差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組總的生活質量改善情況也優于對照組(P=0.043)。見表2。

表2 患者生活質量改善情況

2.3兩組治療后腹脹評分情況比較 試驗組治療后腹脹評分為0、1、2、3分的患者有11、23、7、4例，對照組分別有4、21、20、12例，試驗組治療后腹脹評分下降更多，癥狀改善更明顯，兩組比較差異具有統計學意義(P=0.019)。

2.4CA125半衰期和恢復情況比較 試驗組的患者CA125半衰期為11.35(8.07，36.33)d，對照組為18.66(8.58，53.71)d，兩組比較，差異有統計學意義(P<0.001)。試驗組患者CA125下降至正常水平的患者比例為73.3%，對照組為59.6%，但差異無統計學意義(P=0.148)。

2.5鉑類化療藥物耐藥、抵抗情況 試驗組和對照組鉑類化療藥物抵抗率比較(8.9%vs.8.8%)，差異無統計學意義(P>0.05)；試驗組的鉑類耐藥率(20.0%)稍低于對照組(28.1%)，但差異無統計學意義(P=0.635)。

2.62年生存率 試驗組2年生存率51.1%，對照組2年生存率45.6%，但差異無統計學意義(P=0.581)。試驗組中位生存時間29個月，對照組中位生存時間21個月，差異無統計學意義(P=0.454)。與2年生存率相關的獨立影響因素有：腫瘤有效率(P<0.001)、治療前腹圍值(P=0.018)、治療后腹圍值(P<0.001)、腹脹評分下降(P<0.001)、KPS評分改善(P<0.001)、總生存質量改善(P<0.001)、CA125半衰期(P<0.001)、鉑類耐藥抵抗情況(P<0.001)。

2.7不良反應發生情況 試驗組及對照組患者均可耐受化療相關的不良反應，未出現因嚴重不良反應而終止治療的情況。兩組患者中化療的主要不良反應為骨髓抑制、胃腸反應，多為Ⅰ～Ⅲ度；骨髓抑制主要表現為白細胞和血小板降低，胃腸反應主要表現為惡心、嘔吐、便秘。采用加強升白細胞、升血小板、止吐、抑酸等對癥支持治療，同時根據患者病情調整治療方案。試驗組與對照組發生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的比例為17.8%和15.8%，差異無統計學意義(P=0.789)；發生Ⅲ～Ⅳ度胃腸反應24.4%和21.1%，差異無統計學意義(P=0.684)。試驗組嚴重不良反應率稍高，但差異無統計學意義(P>0.05)。熱療不良反應主要為腹部局部皮膚輕度燙傷4例，給予冷濕敷、變換熱療角度、保護局部皮膚等措施，所有燙傷均在1周內恢復，在后續治療中未再燙傷，未觀察到因熱療增加化療全身不良反應的發生。

3 討 論

卵巢癌目前居婦科腫瘤病死率第一位[4]，該病早期缺乏典型癥狀，多數患者就診時已處晚期，常合并有惡性腹腔積液，嚴重影響患者的生存質量[5]，導致患者進食水困難、嘔吐、腸梗阻、腹腔多器官功能衰竭、低蛋白血癥等多種并發癥。單純抽取腹腔積液減輕腹壓的方法反而進一步加重惡病質的程度，容易發生穿刺點滲液、腹腔感染等，只有控制腫瘤，才能有效地減少腹腔積液量，提高生存質量，并在此基礎上延長生存時間。

化療是晚期卵巢癌的主要治療手段，紫杉醇聯合順鉑/卡鉑是美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南中推薦的晚期卵巢癌標準化療方案[6]，但該方案對于改善腹腔積液的患者近期生存質量的程度和速度不佳，且遠期復發率較高，盡管美國食品與藥品監督管理局推薦了蒽環類、吉西他濱、VP-16等二線治療藥物，但近遠期效果始終有限[7]。在暫無較好方案解決遠期療效的情況下，如何快速地緩解患者癥狀，提高近期生存質量是目前臨床工作面臨的主要問題，而局部熱療與化療聯合使用，能起到協同、增敏、抑制耐藥的作用[8]，其機制可能有：(1)在高溫環境中，腫瘤血管灌注增加，局部血藥濃度提高；(2)腫瘤細胞膜在高熱下通透性增加，胞內藥物濃度較單純化療時增高[9]；(3)腫瘤細胞內的蛋白在高熱下變性，阻礙了DNA損傷修復及細胞耐藥[10-11]。因此本研究選擇熱療聯合化療的方法，達到了快速消退惡性腹腔積液的效果，改善癥狀，提高患者生存質量。

本研究中熱療聯合化療在有腹腔積液的晚期卵巢患者中能夠明顯改善近期生活質量，有確切的療效，總改善率達到80.0%，較單純化療61.4%的改善率有明顯提高，尤其是在減小腹圍和減輕腹脹兩個方面效果顯著，對于患者生活質量和心理狀態的改善具有積極地臨床意義。

CA125是明確的影響卵巢癌患者預后的獨立因素[12]，同時也是反映疾病動態變化的指標，從而評價患者預后情況[13-16]。本研究中試驗組的CA125半衰期較單純化療組短，提示CA125下降程度更多、下降速度更快，預示著熱療聯合化療可能在部分療效方面優于單純化療組。

在其他指標中，試驗組與對照組治療近期有效率、CA125恢復正常患者比例數、鉑類耐藥的患者比例、2年生存率、2年生存曲線的比較，差異雖無統計學意義(P>0.05)，但熱療聯合化療組仍體現出了積極趨勢，對臨床工作仍有一定的指導意義。但在面對鉑類抵抗的這部分卵巢癌患者時，聯合治療并不能體現出優勢。

晚期卵巢癌合并腹腔積液的患者的2年生存率與患者治療前狀態及近期療效有相關性，治療前腹圍較小、治療后盆腔腫瘤消退較好、腹圍下降多、腹脹評分減輕多、KPS評分改善多、CA125半衰期短的患者2年生存率更高，而出現鉑類耐藥抵抗的患者則提示預后更差。

在治療不良反應方面，兩組常見的骨髓抑制和消化道反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。熱療治療中常有燙傷等不良反應，但多輕微，經對癥處理后可在短期內恢復，不影響治療的連續性，在熱療過程中加強與患者溝通和監測溫度變化是可以預防燙傷的。

本研究關注到，既往關于腹水的量化指標常采用積液消退或增多50%、25%的評價標準[中國腫瘤熱療臨床應用指南(2017.V1.1)]，這一評價標準在臨床實踐中難以量化，無法確定檢查的方法、測量及判定標準，因此本研究采用腹圍測量法，更易量化和可操作。在生活質量評價方面，根據腫瘤熱療臨床應用指南，本研究采用了體質量、疼痛及一般情況變化情況作為評價標準，然而在腹腔大量積液患者中，體質量變化常因積液的明顯變化而難以真實、準確判斷。疼痛也并非腹腔大量積液患者的主訴，患者及家屬更關注腹圍腹脹的變化情況，以期改善進食狀態，這甚至是部分患者入院的主要訴求。因此本研究中采用了腹圍和腹脹評分，在2年生存率相關的獨立因素分析中也證實了腹圍和腹脹的變化是評價2年期療效的重要指標。目前腹圍與腹腔積液消退百分比的關系尚無明確的換算標準，腹脹評分的標準也待統一，同時是否還有更客觀、更可靠、操作性更強的指標，還有待更深入的觀察和研究。