內鏡下球囊擴張聯合博來霉素注射在難治性直腸術后吻合口良性狹窄中的應用*

徐 康 王建坤 于 泓** 趙黎黎 王 翔 繆 林

(江蘇省東臺市人民醫院消化內科，東臺 224200)

隨著外科保肛技術的不斷發展，越來越多的直腸腫瘤患者可以保留肛門，但術后吻合口良性狹窄是常見的并發癥之一。受腫瘤生長位置、是否使用吻合器等因素的影響，吻合口良性狹窄發生率可達5%～30%[1,2]。其臨床癥狀常表現為排便困難、腹痛、腹脹，嚴重影響生活質量。目前應對吻合口良性狹窄的方法主要分為外科手術和內鏡治療：外科治療因創傷較大，并且容易形成再次狹窄，往往只適用于內鏡難以處理的情況；內鏡下治療最常用的方法為球囊擴張，大多數吻合口良性狹窄經過1～3次擴張可以明顯改善相關癥狀，但也有部分患者經多次治療仍效果不佳，這種情況稱為難治性吻合口狹窄[3]。博來霉素是常見的化療藥物，可以選擇性誘導DNA單鏈或雙鏈斷裂，進而使惡性細胞的DNA合成與復制被抑制[4]；還可以抑制成纖維細胞的活性，并減少膠原蛋白沉積，在慢性炎癥性病變和增生性瘢痕中的作用已得到證實[5～7]。2012年6月～2016年6月，我們三家醫院采用內鏡下球囊擴張聯合注射博來霉素治療難治性直腸術后吻合口良性狹窄16例，其中聯合博來霉素注射9例，現進行回顧性對比分析，以評價內鏡下球囊擴張聯合注射博來霉素治療難治性直腸術后吻合口良性狹窄的有效性與安全性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：①直腸癌根治保肛術后出現排便困難、便秘、腹脹等梗阻癥狀；②內鏡無法通過吻合口，證實為吻合口狹窄；③曾接受單純球囊擴張治療3次及以上；④經腹部CT、病理活檢等證實吻合口狹窄為良性病變。

排除標準：①吻合口狹窄經病理證實為惡性腫瘤導致；②吻合口附近存在膿腫、瘺等病灶；③存在嚴重器質性疾病、凝血功能障礙等無法耐受手術。

三家醫院共16例，根據患者多次(≥3次)出現吻合口狹窄，吻合口狹窄形成的原因(炎性增生與瘢痕形成)以及患者同意聯合注射博來霉素的意愿，最終球囊擴張聯合博來霉素注射9例(博來霉素組)，單純球囊擴張7例(球囊擴張組)。直腸癌術后8～14個月出現狹窄相關癥狀，通過腸鏡檢查最終明確診斷，吻合口狹窄的病因包括黏膜炎性增生6例，瘢痕形成10例。2組一般資料比較見表1，有可比性。

表1 2組一般資料比較

A-東臺市人民醫院；B-江蘇省人民醫院；C-南京醫科大學第二附屬醫院

*Fisher’s Exact Test

1.2 操作方法

左側臥位，行清醒麻醉，靜脈注射咪達唑侖(2 mg/kg)或丙泊酚(0.02 mg/kg)。將腸鏡(CF-Q260，Olympus，日本)插至吻合口處，以活檢鉗測量擴張前吻合口直徑。經內鏡工作孔道插入球囊(CRE Wireguided Balloon Dilator，Boston Scientific，美國)，球囊直徑16～20 mm，使球囊中間段橫跨于狹窄部位。向球囊充氣，壓力2～4 atm(1 atm=101.325 kPa)，持續擴張2～3 min，間隔3～5 min,若無嚴重出血、黏膜撕裂等并發癥，可行下一次擴張。一般每次治療擴張2～3次。確定無穿孔或大出血后，博來霉素組于內鏡下在吻合口狹窄段3、6、9、12點處分別向黏膜下層注射博來霉素1.5萬U 10 ml(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20055883，每支1.5萬博來霉素單位，用生理鹽水配成10 ml)，注射時有阻力感且未見液體外漏(圖1)。2組均用球囊再次測量狹窄部位直徑。

1.3 術后治療及隨訪

術后禁食24 h，預防性使用抗生素、止血等藥物治療1～3 d。如無發熱、腹痛、血便等情況，可逐漸過渡至正常飲食。內鏡治療后排便困難、腹痛、腹脹等癥狀消失，腸鏡可順利通過吻合口即為緩解。術后1、3、6、12個月門診復診，無條件者可電話隨訪。一旦有癥狀復發或相關并發癥，則行影像學或內鏡檢查，證實為吻合口狹窄且排除惡性即為復發，博來霉素組繼續行球囊擴張聯合藥物注射，擴張組繼續行單純球囊擴張。

1.4 統計學分析

2 結果

2組均成功完成內鏡下治療，腸鏡可以順利通過吻合口，術后狹窄相關癥狀消失。所有患者術后第1、3個月復查腸鏡，博來霉素組吻合口通暢時間(再次治療時間間隔)明顯長于擴張組，術后第3個月吻合口直徑也顯著大于擴張組(P<0.05)(表2)。2組術后均無大出血、穿孔等嚴重并發癥發生。博來霉素組術后低熱1例，體溫最高37.8 ℃，血常規、降鈣素原無明顯異常，予物理降溫1天后恢復正常。2組并發癥發生率無統計學差異(P>0.05)(表2)。

圖1 內鏡下球囊擴張聯合博來霉素注射 A.直腸術后吻合口狹窄，直徑0.5 cm；B.內鏡下球囊擴張；C.擴張后吻合口直徑1.5 cm；D.擴張后狹窄部位注射博來霉素；E.1個月后吻合口直徑1.5 cm

表2 2組觀察指標比較

*Fisher’s Exact Test

3 討論

吻合口狹窄是結直腸腫瘤術后常見的并發癥之一，有良性狹窄和惡性狹窄。惡性狹窄常為腫瘤復發導致。在良性狹窄中，因為吻合方式的原因，直腸腫瘤術后吻合口狹窄較結腸更為常見。導致狹窄發生的危險因素包括吻合器吻合、吻合口漏、腸缺血、放射治療等[8～10]。目前應用最廣泛的內鏡下治療方法為球囊擴張，大部分患者經內鏡下球囊擴張可獲得滿意的治療效果，但也有部分患者擴張3次及以上仍不能解決問題。反復多次擴張不僅會造成黏膜損傷，使瘢痕形成加劇，還會增加腸穿孔的風險。因此，延長狹窄通暢時間與減少內鏡治療次數成為目前亟待解決的問題。內鏡下支架置入是難治性吻合口狹窄的一種解決方案，尤其對于急性梗阻，可以迅速緩解癥狀。但支架置入后的長期效果欠佳，有移位或再次堵塞的風險[11,12]。內鏡下切開最早用于先天性食管環的治療[13]，隨后用于消化道難治性吻合口良性狹窄，國內外均有成功的報道[14,15]，但技術有一定的難度，對內鏡醫師的要求較高，目前尚未能普及到廣大基層醫院。有學者在球囊擴張的基礎上聯合局部注射糖皮質激素，希望能夠減少擴張的次數，降低復發率，但文獻報道的結果不一，還有引起真菌感染的風險，因此仍需進一步研究[16～18]。

博來霉素可以抑制轉化生長因子表達，降低成纖維細胞活性，減少膠原蛋白沉積，而過度成纖維細胞增生和膠原蛋白合成是術后慢性炎性增生和瘢痕形成的重要機制，因此博來霉素具有抗狹窄的作用[4]。作為博來霉素的類似物，絲裂霉素在治療消化道良性狹窄中的價值已得到證實[19～21]。博來霉素在抗瘢痕形成方面優于絲裂霉素[22]，但尚未見博來霉素治療消化道術后狹窄方面的報道。

本研究對比分析內鏡下球囊擴張聯合或不聯合博來霉素注射治療難治性直腸術后吻合口良性狹窄的相關資料，結果顯示博來霉素組的吻合口通暢時間長，提示聯合博來霉素后的效果可能較單純擴張更好。本研究納入的均是已擴張3次及以上的難治性吻合口狹窄，單純球囊擴張效果差，這使可納入例數較少，但卻是我們聯合博來霉素的原因所在，能夠體現博來霉素在治療上的優勢，本研究結果最終也證實了博來霉素在此部分患者中的作用。此外，2組術后均未發生嚴重不良事件，僅博來霉素組1例低熱，經對癥治療緩解，隨訪也未發現其他并發癥。因此，我們認為在直腸局部注射博來霉素不會引起腸壁壞死和全身副作用，安全可靠。當然，本研究也有不足之處：本研究為回顧性分析，無法做到隨機分組；因為是新技術，愿意接受的患者少，且納入的病例均是已擴張3次及以上的難治性吻合口狹窄，導致樣本量較少；隨訪時間較短，無法得知遠期的安全性。

綜上，內鏡下球囊擴張聯合或不聯合博來霉素注射均是治療直腸術后吻合口良性狹窄的有效方法。與單純球囊擴張相比，球囊擴張聯合博來霉素注射能夠延長吻合口通暢時間，更適用于難治性吻合口狹窄。但本研究例數少，隨訪時間短，長期效果尚待大樣本隨機對照研究結果驗證。