舒血寧注射液聯合孟魯司特鈉對AECOPD患者肺功能及血清4-HNE、bFGF、VCAM-1、TGF-β1水平變化的影響

代 巖，金 博，許學宗

河南省南陽市中心醫院呼吸內科(南陽 473000)

主題詞 肺疾病, 慢性阻塞性/中西醫結合療法 @孟魯司特鈉 @舒血寧注射液

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是中老年人常見的慢性呼吸系統疾病，其主要特征為不完全可逆的持續氣流受限伴肺功能進行性減退，嚴重影響患者的勞動力和生活質量，病死率較高，給家庭和社會帶來沉重的負擔[1]。COPD急性加重(AECOPD)指患者呼吸系統癥狀出現急性加重，超出日常變異，需要改變藥物治療，嚴重者可導致呼吸循環衰竭而危及患者生命[2]。AECOPD的治療目標為減輕急性加重病情和預防再次急性加重的發生，臨床常用藥物包括支氣管擴張劑、糖皮質激素、抗菌藥物等[3]。白三烯可招募活化中性粒細胞并使之在氣道聚集，擴大炎癥反應，增加血管通透性，增加黏液生成，在AECOPD降低白三烯趨化作用顯著增強，孟魯司特可預防和控制白三烯趨化作用和血管通透性增加，緩解氣道炎癥，已成為臨床治療AECOPD的常用藥物[4-5]。舒血寧注射液為銀杏葉提取物，有研究顯示，舒血寧注射液聯合常規治療可改善AECOPD患者的凝血/纖溶紊亂，提高臨床效果[6]。本研究觀察了舒血寧注射液聯合孟魯司特鈉對AECOPD患者肺功能及血清4-HNE、bFGF、VCAM-1、TGF-β1水平變化的影響，進一步探討舒血寧注射液治療AECOPD的作用機制，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年6月至2017年5月在我院就診的AECOPD患者174例作為研究對象，所有患者均綜合臨床表現、危險因素接觸史、體征及實驗室檢查、肺功能檢查等綜合分析確定符合COPD的診斷標準[6]，患者主訴癥狀突然變化超出日常變異范圍，臨床和實驗室檢查排除可解釋這些癥狀的其他特異性疾病，符合AECOPD的診斷標準[7]；年齡40～80歲，性別不限；2周內發生AECOPD需要住院；患者對研究知情并簽署知情同意書。排除:①哮喘、支氣管擴張、支氣管肺癌、肺結核、矽肺等所致咳嗽；②合并嚴重心、肝、腎、凝血機制功能障礙；合并自體免疫性疾病或其他部位感染；③入組前2周內曾采用研究擬用藥治療者；對研究藥物過敏者；④精神疾病或嚴重認知障礙者；擬納入其他臨床研究者。采用隨機數字表法將患者分為A組88例和B組86例，A組88例，其中男58例，女30例；年齡53～77歲,平均(68.54±5.37)歲；體質量指數(20.85±2.76)kg/m2；病程6～18年,平均(10.25±4.38)年；慢性阻塞性肺病評估測試(CAT)評分(19.14±6.25)分；吸煙(26.74±27.18)包/年。B組86例，其中男61例，女25例；年齡51～77歲,平均(69.02±4.97)歲；體質量指數(21.05±3.14)kg/m2；病程6～21年,平均(10.67±5.14)年；CAT評分(19.63±5.96)分；吸煙(29.05±32.78)包/年。兩組患者性別、年齡、體質量指數、病程、CAT評分、吸煙量等一般資料相比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組均參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014年修訂版)》制訂基礎治療方案，包括抗感染、吸氧、化痰、支氣管擴張劑、吸入性糖皮質激素、機械輔助或體位排痰等治療。A組在基礎治療的同時給予孟魯司特鈉鈉片(國藥準字J20120072，規格：10 mg/片)10 mg口服，1次/d。B組在A組的基礎上給予舒血寧注射液(國藥準字Z23022003，規格：5 ml)15 mg加生理鹽水250 ml靜脈滴注，2次/d。兩組均以14 d為1療程，均治療1個療程。

3 觀察指標 ①治療前后采用肺功能檢測儀檢測患者第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占FVC的百分比(FEV1/FVC%)等肺功能指標。②治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯反應吸附法檢測血清4-羥基壬烯醛(4-HNE)、堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)、轉化因子-β(TGF-β1)、細胞內皮黏附因子-1(VCAM-1)水平，采用黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用二硫代二硝基苯甲酸法檢測谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平，采用硫代巴比妥法檢測血清丙二醛(MDA)水平。③觀察2組用藥過程中的不良反應發生情況。

4 統計學方法 采用SPSS 23.0進行統計學數據處理。計量資料采用均數±標準差，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組治療前后肺功能指標相比較 見表1。兩組治療前FEV1、FVC、FEV1/FVC水平相比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后FEV1和FEV1/FVC水平相比較差異顯著升高(P<0.05)，且B組與同期A組相比較上述指標均顯著升高(P<0.05)。兩組FVC水平組內和組間相比較均無統計學差異(P<0.05)。

表1 兩組治療前后肺功能指標相比較

注： 與治療前相比較，△P<0.05； 與同期A組相比較，▲P<0.05

2 兩組治療前后氧化應激指標相比較 見表2。兩組治療前4-HNE、MDA、SOD、GSH-Px水平相比較差異均無統計學意義(P<0.05)；A組治療前后4-HNE、MDA、SOD、GSH-Px水平與治療前相比較均無統計學意義(P>0.05)；B組治療后4-HNE、MDA水平與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)，且均低于同期A組(P<0.05)；B組治療后SOD、GSH-Px水平與治療前相比較均顯著升高(P<0.05)，且均高于同期A組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后氧化應激指標相比較

注： 與治療前相比較，△P<0.05； 與同期A組相比較，▲P<0.05

3 兩組治療前后b-FGF、VCAM-1、TGF-β1水平相比較 見表3。兩組治療前b-FGF、VCAM-1、TGF-β1水平相比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后b-FGF、VCAM-1和TGF-β1水平與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)，且B組上述指標水平與同期A組相比較均顯著降低(P<0.05)。

表3 兩組治療前后b-FGF、VCAM-1、TGF-β1水平相比較

注： 與治療前相比較，△P<0.05； 與同期A組相比較，▲P<0.05

4 兩組不良反應發生率相比較 A組出現輕度惡心4例，腹瀉2例，不良反應發生率6.82%；B組出現輕度5例，腹瀉3例，不良反應發生率9.30%，2組不良反應發生率相比較差異無統計學意義(χ2=0.363,P=0.547>0.05)。

討 論

目前COPD的發病機制尚未完全闡明，目前多認為其與肺部慢性炎癥、氧化應激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡有關，氧化應激失衡是COPD發病的重要因素。吸煙、空氣污染均可增加氣道中活性氧自由基含量，氣道和肺泡中活化的中性粒細胞和巨噬細胞亦可在煙草、煙霧等刺激下產生大量活性氧自由基，患者體內氧自由基含量超過機體清除能力既可直接損傷氣道和肺組織，又可促進炎癥反應進展，導致氣道慢性炎癥，促進COPD病情發生發展[9]。AECOPD患者隨著病情加重，體內氧化劑生成增加，抗氧化劑消耗增多，呼吸衰竭等并發癥又可加劇氧化/抗氧化平衡，增強氧化應激反應，從而加重病情，形成惡性循環[10]。4-HNE為肺內氧化應激脂質過氧化的終末產物，COPD患者支氣管、肺泡上皮、中性粒細胞和血管內皮細胞中4-HNE均呈高表達，4-HNE作為信號分子可活化核因子-κB，介導COPD患者肺部和全身炎癥反應，炎癥反應又可導致更多4-HNE生成，形成惡性循環[11]。王露等[12]研究顯示，AECOPD患者經治療后癥狀緩解，但4-HNE水平無明顯變化，認為即使經過短期治療，AECOPD患者仍存在持續而嚴重系統性氧化應激狀態，減輕氧化應激水平有利于慢阻肺的管理和治療。本研究結果顯示，治療后A組患者4-HNE、MDA、SOD、GSH-Px水平與治療前相比較無統計學差異，B組治療后4-HNE、MDA水平降低，SOD、GSH-Px水平升高，結果提示經過短時間的常規治療后盡管患者的癥狀與體征得到控制，但體內仍持續存在嚴重的氧化應激狀態，舒血寧注射液可改善AECOPD患者體內的氧化應激狀態。

TGF-β1是具有多種生物學功能的多肽類細胞因子，TGF-β1水平升高可促進炎癥細胞生長分化和肺部組織浸潤，高水平的TGF-β尚可打破MMP-9和TIMP的平衡，增加肺泡基質破壞，減弱肺泡彈性，引起肺組織和氣道重構，加速COPD進程[13]。VCAM-1可介導內皮細胞與白細胞黏膜，炎癥介質可上調內皮細胞和其他細胞VCAM-1表達，促使炎癥細胞從循環中進入氣道，使炎癥細胞趨化、移行，釋放炎癥因子，增加上皮細胞通透性和氣道上皮連接破壞，引起肺組織破壞和重構，加重COPD的病情[14]。b-FGF為一種細胞有絲分裂原，可刺激炎癥細胞分化增殖，參與氣道重塑[15]。

綜上所述，舒血寧注射液聯合孟魯司特鈉治療AECOPD可改善患者的氧化應激狀態，降低TGF-β1、VCAM-1和b-FGF水平，改善肺功能，安全性良好。