基于單中心的波生坦治療先天性心臟病相關肺動脈高壓有效性及安全性分析

金沁純， 張曉春， 管麗華， 潘文志， 張 蕾， 陳丹丹， 陳莎莎， 李明飛， 周達新， 葛均波

復旦大學附屬中山醫院心內科，上海市心血管病研究所，上海 200032

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一種罕見的以肺動脈壓力或阻力增高為特征的病理生理狀態，晚期往往引起右心衰甚至全心衰。在先天性心臟病中，PAH是常見的合并癥，先心病合并PAH(pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, CHD-PAH)時，在血流動力學改變與肺小血管重構的作用下，肺血管阻力不斷升高，晚期往往出現雙向分流、右心功能衰竭，患者致殘率、病死率極高[1-3]。

波生坦是非選擇性內皮素受體拮抗劑，對特發性PAH患者效果明確[2-5]。近年來，波生坦在CHD-PAH患者中的短期療效及安全性得到肯定[3-6]。但是其在先天性心臟病合并重度PAH患者中的長期應用經驗目前尚有限。因此，本研究觀察了波生坦治療CHD-PAH的長期臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年8月至2011年5月在復旦附屬中山醫院確診為CHD-PAH的患者。患者接受過先天性心臟畸形外科手術或微創介入治療，或重度PAH無法接受手術干預。排除指標：(1)獲得性心臟病相關肺高壓或合并自身免疫病、慢性阻塞性肺病、血管栓塞等其他會引起PAH疾病患者；(2)任何嚴重致命性疾病；(3)肝腎功能不全患者；(4)已知波生坦藥物過敏者。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者及家屬接受波生坦藥物治療后潛在不良反應并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 所有患者在波生坦治療前均需完成紐約心功能分級(NYHA)評定，6 min步行距離測試(6MWD)，UCG測量肺動脈收縮壓，生化指標化驗(NT-pro-BNP, ALTA)。波生坦起始劑量為62.5 mg，2次/d，持續4周后，若患者耐受則將劑量增加至125 mg，2次/d。6個月后復查上述指標，之后每半年隨訪1次，并記錄不良事件的發生。

2 結 果

2.1 一般情況 最終入選33例患者，男性7例，女性26例；年齡14～46歲，平均31歲；體質量(55±4.6) kg。33例包括房間隔缺損18例，動脈導管未閉7例，室間隔缺損4例，3例房間隔缺損合并動脈導管未閉，1例室間隔缺損合并動脈導管未閉。5例患者(2例動脈導管未閉，2例房間隔缺損，1例室間隔缺損術后)在服藥前1年左右接受了封堵手術或修補手術。服藥前17例患者(51.5%)有不同程度乏力及活動后胸悶、氣短，其中4例伴有口唇肢端發紺，其余16例一般活動后無明顯癥狀。17例有癥狀者服藥4～6個月后15例有明顯改善，1例無明顯變化，1例服藥1年左右病情惡化，死于右心衰竭。

2.2 觀察指標的變化

2.2.1 肺動脈收縮壓 結果(表1、圖1、表2)表明：患者服藥前肺動脈收縮壓平均為(113.7±26.7) mmHg；服藥后6個月、1年、2年、3年、4年、5年肺動脈收縮壓降低，與服藥前差異均有統計學意義(P<0.05)。服藥2年后，患者肺動脈收縮壓下降幅度明顯減緩；服藥后2年、3年及3年、4年時肺動脈收縮壓差異均無統計學意義(P=0.07，P=0.05)；服藥至第5年時，患者肺動脈壓力增加[(101.0±32.8) mmHg]，較4年時差異有統計學意義(P=0.01)，但較服藥前肺動脈壓力仍明顯下降(P=0.018)。

2.2.2 6MWD的變化 結果(表2)表明：患者服藥前、服藥6個月時6 MWD平均為(303.0±88.1) m、(324.3±52.0) m，差異有統計學意義(P=0.004)；服藥1年時，6MWD達(349.6±42.4) m，差異有統計學意義(P=0.002)。服藥2、3年時，患者6MWD均較服藥前改善(P<0.05)；服藥3年后患者6MWD逐年下降，5年隨訪期末時降低至(332.0±86.7)m，差異有統計學意義(P=0.02)。

2.2.3 NYHA心功能分級 結果(表2)表明：患者服藥前、服藥6個月、1年、2年、3年后NYHA心功能分級分別為2.5±0.6、2.4±0.6、2.1±0.6、2.0±0.5、2.2±0.6。自6個月開始，服用波生坦后3年內患者心功能分級均較服藥前明顯下降(P<0.05)；服藥第3年后，患者NYHA評分逐漸升高，第5年時患者心功能分級達2.4±0.6，與服藥前差異無統計學意義(P=0.43)。

表1 入組患者服藥前后肺動脈收縮壓的對比 pB/mmHg

PA：肺功能收縮壓；ASD：房間隔缺損;VSD：室間隔缺損;PDA：動脈導管未閉合.1 mmHg=0.133 kPa

圖1 入組患者服藥前后肺動脈收縮壓變化趨勢

時 間sPAP pB/mmHg6MWD l/mNYHA分級NT-proBNP ρB/(pg·mL-1)服藥前113.7±26.7303.0±88.12.5±0.62.8±0.5服藥6個月105.4±25.1*324.3±52.0*2.4±0.62.4±0.5*服藥1年90.8±30.2*349.6±42.4*2.1±0.6*2.3±0.7*服藥2年88.4±29.4*364.1±92.6*2.0±0.5*2.3±0.3*服藥3年92.9±31.8*370.1±68.2*2.2±0.6*2.4±0.6*服藥4年95.7±30.7*356.2±96.1*2.4±0.82.5±0.4*服藥5年101.0±32.8*332.0±86.7*2.4±0.62.7±0.9

SPAP ：肺動脈收縮壓；6MWD：6 min步行距離測試；NYHA：紐約心功能分級；NT-proBNP：N端前腦鈉肽.*P<0.05與服藥前相比

2.2.4 NT-pro-BNP的變化 結果(表2)表明：平均logNT-pro-BNP指標服藥前為(2.8±0.5) ng/L，6個月時降至(2.4±0.5) ng/L(P=0.02)，之后NT-pro-BNP繼續下降，但逐漸趨于穩定；3年隨訪時，平均logNT-pro-BNP為(2.4±0.6)ng/L，之后逐漸上升，5年隨訪結束時為(2.7±0.9)ng/L(P=0.19)。

2.3 不良反應 33例患者中，除1例患者在服藥4周增加至125 mg時出現輕度頭痛，降至每日2次62.5 mg治療外，其他患者均接受目標劑量，無患者因藥物不良反應停止波生坦治療。隨訪期間，除1例(3%)初期自述心悸胸悶、2例(5.9%)出現面色潮紅外，其他患者無特殊不適。所有患者服藥期間肝轉氨酶沒有明顯升高。服藥前ALT為(19.5±3.36)U/L，服藥后6個月、2年、3年、5年后的ALT分別為(21.6±11.8)、(22.3±2.75)、(21.1±6.6)、(19.6±11)U/L，各時間點ALT差異無統計學意義。隨訪期間，33例患者中1例死亡。該例患者同時合并室間隔缺損、肥厚型心肌病；服用波生坦后，胸悶、氣急癥狀改善，但出現PAH危象、右心衰竭，治療10個月后因心源性休克死亡。

3 討 論

PAH 是一種罕見的以肺血管壓力或阻力升高為特點的病理生理狀態，預后不佳。臨床上，當患者肺動脈平均壓(mPAP)>25 mmHg或運動時mPAP>30 mmHg，且肺毛細血管楔壓≤15 mmHg，肺血管阻力(PVR)>3 Wood(1 wood=80 dyne.s/cm2)時可診斷為PAH[1]。先天性心臟病是我國PAH中最常見的病因之一，成人CHD中5%～10%的患者會出現PAH[2]。根據患者體-肺分流程度，常分為動力性PAH和阻力型PAH兩期。病變初期，由于缺損部位左向右分流，肺血循環量增加，肺血管尚未發生嚴重病變，通過手術糾正心臟畸形可使PAP可降至正常。但是，當肺小動脈內膜長期接受高速血流沖擊，內皮細胞持續受損，細胞正常代謝機制被破壞，一氧化氮、前列環素等擴血管物質減少，而在血栓素A2、血管內皮素(ET-1)等縮血管物質作用下，肺小動脈內膜增厚、基質集聚、肺血管樹叢狀改變，形成不可逆的梗阻性PAH[2]。當肺血管阻力(PVR)達到或超過系統性壓差，形成雙向分流甚至完全性右向左分流時，患者常表現為全身紫紺、杵狀指等，即艾森曼格綜合征(ES)。此時若關閉缺損，肺動脈壓力可進一步升高，加重右心負擔，導致患者生活質量和生存率的進一步下降[3]。ES患者3年生存率為77%，平均壽命僅(32.5±16)歲[4]。

ET-1是高效的內源性血管收縮劑和平滑肌細胞分裂素，是介導細胞肥大、纖維化、炎癥的中間因子。先天性心臟病患者中有PAH者ET-1的表達較無PAH者顯著增加。ET-1的作用由A、B兩種ET受體介導，波生坦作為非選擇性內皮素受體阻滯劑，能同時作用于ETA、ETB，顯著緩解肺小血管痙攣收縮，改善血流動力學指標，提高患者運動耐量和心功能分級，其預后明顯好轉，生存率上升[3-5]。BREATHE-5研究[6]是全球第1項多中心、雙盲的RCT研究，首次證實了波生坦對CHD-PAH患者的治療作用。研究共納入54例ES患者，隨機2∶1分配至安慰劑組和波生坦治療組，16周后，波生坦治療組mPAP、PVR均出現明顯下降，6MWD距離較安慰劑組增加53.1 m；24 周后，波生坦治療組運動耐量持續改善。然而，也有研究[6]表明，CHD-PAH患者在持續服用波生坦2年后，客觀的運動指標有下降趨勢。同樣的結果也在van Loon等的研究[7]中得到證實。該研究中，入組患者服用波生坦1年后，癥狀、臨床指標都有明顯好轉；但繼續隨訪1年后，患者心功能分級與6MWD都呈下降趨勢，這種趨勢在兒童群體中特別明顯；服用波生坦1年、2年時的有效率分別為68%、53%。

本研究結果提示，口服雙重內皮素拮抗劑波生坦可明顯降低CHD-PAH患者的肺動脈壓，提高患者的運動耐量，改善右室功能。但是本研究長期隨訪結果也表明，隨著波生坦應用時間的延長，中晚期的療效較早期逐漸減弱，進入平臺期。波生坦CHD-PAH患者的長期療效及CHD-PAH患者對其是否存在耐藥，還需要進一步觀察。由于波生坦價格昂貴，本研究入選患者例數有限。因此，后續須增加樣本量，并進行長期隨訪驗證本研究結論。