肝移植患者人類微小病毒B19感染與相關貧血的臨床特點分析

蔣 密， 羅楚彬， 戰 昊， 胡 博， 黃曉武， 周 儉， 樊 嘉， 孫綺蠻*

1. 復旦大學附屬中山醫院輸血科，上海 200032 2. 復旦大學附屬中山醫院肝外科，上海 200032

HPV B19是一種單鏈小DNA病毒，與人類多種疾病相關[1]。感染HPV B19后，癥狀一般且自限。但是，免疫抑制的患者感染HPV B19病毒后，會發生以貧血、發熱為主的多種并發癥[2]。其中，純紅細胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia, PRCA)以骨髓紅系造血障礙為特征。目前，肝移植術后HPV B19感染致PRCA在國內很少報道，其治療也無統一標準。因此，本研究回顧性分析了19例肝移植術后HPV B19感染致PRCA的病例的臨床特點、診斷方法、治療過程和預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年7月至2017年3月在本院行肝移植術后出現重度貧血的63例患者的臨床資料，均常規接受抗排異治療。

1.2 納入標準 (1)臨床上出現明顯貧血癥狀；(2)短期內血紅蛋白進行性下降，排除失血等因素；(3)實時定量聚合酶鏈反應(quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR)檢測HPV B19 DNA陽性。

1.3 治療方案 對于診斷為HPV B19相關PRCA的患者，主要治療方法為早期應用靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins, IVIG)，同時調節免疫抑制劑方案。具體方案為：(1)予以IVIG大劑量沖擊治療，每天400 mg/kg，連續應用10 d；(2)根據患者免疫功能、肌酐清除率等調整抗排異藥物；(3)給予輸血、促紅細胞生成、吸氧等支持治療。

2 結 果

2.1 一般資料 63例患者中，19例(30.16%)診斷為HPV B19感染相關的PRCA；其他44例患者HPV B19 DNA陰性，結合臨床表現考慮為失血、缺鐵等原因引起的貧血。19例HPV B19感染致PRCA患者中，男性17例，女性2例，年齡19～64歲，平均年齡(48.11±11.67)歲；除1例患者外，所有患者在移植后2個月內診斷為PRCA。19例患者的一般資料見表1。

表1 患者的一般資料

2.2 臨床特點 19例患者的血紅蛋白水平下降為34～78 g/L，平均(59.21±13.52)g/L；白細胞(white blood cell，WBC)、血小板(blood platelet，PLT)水平接近正常(表2)；排除失血、缺鐵等引起貧血的常見病因。PCR檢測患者HPV B19 DNA陽性，HPV B19感染致PRCA診斷成立。

表2 患者PRCA治療前后Hb、WBC和PLT的變化

Hb：血紅蛋白；WBC：白細胞；PLT：血小板

2.3 治療過程和預后 19例HPV B19感染致PRCA患者經IVIG治療、調整免疫抑制劑(表3)、輸血等支持治療后，貧血癥狀得到改善，Hb水平升高為61～110 g/L，平均(87.68±15.46)g/L。

表3 患者PRCA治療前后免疫抑制劑的調節及輸血治療

FK:他克莫司；MMF:嗎替麥考酚酯；MP:甲潑尼龍；EC-MPS:麥考酚鈉；RPM:雷帕霉素；CsA:環孢素

3 討 論

HPV B19屬于細小病毒科的單鏈DNA病毒，與人類多種疾病相關。HPV B19感染引起的臨床表現與宿主的年齡和免疫狀態有關[3]。HPV B19感染最常見的癥狀是PRCA，也有發熱、關節痛和皮疹等癥狀[2]。PRCA按病因分類可分為原發性和繼發性。其中原發性PRCA病因不明確；繼發性PRCA的病因較多，常見的有自身免疫疾病、腫瘤、感染、藥物、毒素和造血干細胞移植等[4]。其中，HPV B19感染和抗排異治療是導致器官移植患者發生繼發性PRCA的主要原因。免疫功能正常的人感染HPV B19后能產生特異性的IgM抗體，隨后幾天產生IgG抗體，從而能夠清除體內的HPV B19病毒，因此一般無臨床癥狀或僅有輕微非特異性感染癥狀。但是，接受免疫抑制劑治療的器官移植術后患者，由于免疫功能缺陷或低下，不能產生有效的免疫應答，使HPV B19在體內持續性復制導致感染。HPV B19具有嗜紅細胞特性，其在祖母紅細胞內持續性復制能導致祖母紅細胞裂解、骨髓紅系增殖受抑制，最終導致PRCA[5]。目前對于肝移植術后HPV B19感染引起的PRCA的報道很少。研究[6-7]認為，器官移植術HPV B19感染的發生率約為2%。該病的較低發病率一定程度上限制了關于HPV B19感染的大規模、前瞻性的臨床研究的開展。

器官移植術后患者常規接受抗排異治療，免疫功能嚴重低下，此時易感染HPV B19，引起貧血、發熱等癥狀，并且多在移植術后2個月左右出現。本研究中，所有患者均出現Hb偏低。對于確立HPV B19感染引起的PRCA診斷，首先需要排除出血、缺鐵等引起貧血的常見病因。Hb下降是移植術后患者感染HPV B19的主要表現，尤其是患者Hb進行性下降且常規糾正貧血療效不佳時，臨床醫師應考慮HPV B19感染的可能性。對于免疫功能正常的患者，可通過檢測血清抗體診斷病毒感染[8]。但是免疫抑制患者體液免疫功能低下，體內不能產生足夠抗體，因此不適合使用血清學檢測診斷病毒感染。對于這類患者，可使用PCR方法檢測病毒DNA協助診斷。PCR方法檢測病毒DNA診斷HPV B19感染靈敏度、特異度高，有利于早期診斷[9]。一項研究發現在Hb<70 g/L的腎移植患者，PCR檢測病毒DNA的陽性預測值為84.6%、陰性預測值為96.2%[10]。當患者出現不明原因的Hb水平迅速下降，排除其他導致貧血的原因后，若PCR檢測病毒DNA滴度陽性，HPV B19感染致PRCA診斷則成立。當PCR檢測陰性，但是臨床高度懷疑為HPV B19感染致PRCA時，骨髓細胞學檢查有助于診斷。HPV B19感染致PRCA的特異性骨髓象為胞內含有嗜酸性包涵體、染色質邊緣化的巨大原始紅細胞，紅細胞系受抑制[11]。

HPV B19感染致PRCA是一種免疫性疾病，抗病毒藥物不適合用于該病的治療。目前最有效的治療方法是IVIG療法，IVIG含有能夠中和HPV B19病毒的IgG抗體。大劑量IVIG有助于治療HPV B19感染致PRCA[12]，但是其最佳給藥劑量和給藥持續時間尚未確定。現有治療方案僅根據小規模的回顧性病例分析和患者對治療的反應。HPV B19感染致PRCA中，IVIG目前常用劑量為400 mg/kg，連續使用10 d。部分患者在接受IVIG治療出現PRCA復發，重復使用IVIG后癥狀能夠得到改善[13]。本研究給患者予IVIG治療后，患者反應良好，貧血得到糾正，臨床癥狀改善；其中5例患者予IVIG治療后，HPV B19 DNA滴度明顯下降，HPV B19感染得到控制。

調整免疫抑制劑方案也有助于移植術后HPV B19感染治療，例如在腎移植后患者將他克莫司改為環孢素A能提高患者的免疫能力，有助于治療HPV B19感染[6,14]。但是，目前關于免疫抑制劑調整的時機以及具體免疫抑制劑調整的方案還未明確，這需要開展前瞻性的臨床研究。

綜上所述，本研究表明，對于肝移植術后或出現不明原因的貧血患者，應考慮HPV B19感染致PRCA可能。PCR檢測HPV B19 DNA是診斷HPV B19感染致PRCA主要依據。該病以大劑量IVIG沖擊治療治療為主，當PRCA復發時，可復用IVIG。早期、及時診斷和治療HPV B19感染致PRCA，患者一般能獲得良好預后。