談經典名方現階段政策法規之啟示△

蘭青山，肖蘇萍，黃掌欣，袁春平，王繼永，付春梅

(1．中國中藥有限公司，北京 100195；2.中國中藥控股有限公司，廣東 佛山 528303；3.北京中醫藥大學，北京 100029)

2018年4月16日，國家中醫藥管理局發布《古代經典名方目錄(第一批)》[1]；2017年10月9日，國家食品藥品監督管理總局發布《中藥經典名方復方制劑簡化注冊審批管理規定(征求意見稿)》(《經典名方(征求意見稿)》[2]，2018年6月征求意見結束，由國家藥品監督管理局發布了《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》(《簡化注冊規定》)。出臺的這些政策法規使《中華人民共和國中醫藥法》(《中醫藥法》)[3]中對古代經典名方的有關規定得以落實和推行。經典名方作為國之瑰寶，是中醫藥中最精華部分，近年來一直是備受業界人士關注的話題。面對目前中藥新藥注冊審批疲軟的態勢，這一系列關于經典名方的政策法規出臺，無疑給國內中藥企業研發帶來新的生命力。但是如何在政策法規下更好地開展經典名方的研究與開發，是當前最為值得我們思考的問題。本文通過分析什么是經典名方、經典名方目錄遴選、制劑要求、知識產權保護和監管等內容，總結并提出一些見解，以期對經典名方研究者提供啟示和參考。

1 經典名方定義

官方最早對經典名方注冊管理和定義有明確提出的，始見于2008年國家食品藥品監督管理局發布的《中藥注冊管理補充規定》[4]。該規定中第七條明確“來源于古代經典名方的中藥復方制劑，是指目前仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢的清代及清代以前醫籍所記載的方劑。”4個限定語中最可操作的是其中斷代的內容，明確為清代及清代以前醫籍，從漢代到近現代中醫典籍汗牛充棟，《中藥注冊管理補充規定》將民國時期和新中國成立后的方劑排除在外。其他3個限定略顯模糊，“廣泛應用”可以理解為某些期刊發表或中醫方劑學記載的病患者應用多例或幾百例甚至上千例的，但沒有醫院處方來源的大數據支持難以判定其廣泛應用；“療效確切、具有明顯特色與優勢”，如果沒有在《藥物臨床試驗質量管理規范》(GLP)指導下開展的臨床試驗，其療效好壞、特色和優勢也難以判定和明確。有些復方制劑即使在GLP下開展了臨床試驗，其療效、特色和優勢都較難定義。

2 經典名方目錄遴選

2.1 目錄遴選歷程

2008年《中藥注冊管理補充規定》發布后，國家中醫藥管理局組織來自臨床、科研、教學及企業方面的專家參與制訂經典名方目錄，耗時兩年從十萬余首經典方劑中篩選出5000余首，再篩出531首。為配合《中醫藥法》的落地實施，項目再次啟動，隨后發布遴選范圍與原則，確定第一批經典名方目錄共100首，后續第二批、第三批(包含少數民族藥)目錄也都在論證研究中。《古代經典名方目錄(第一批)》包括首批百首經典名方的方名、出處(含功能主治的中醫描述)、處方組成、制法、用法(確定量)和劑型。

日本漢方制劑的處方基本來源于《一般用漢方制劑承認基準》[5](《一般漢方基準》)，此“基準”由不同政府機構參與篩選，征求意見、調研，根據結果以會議討論的形式確定增補方式。處方包含明確的配伍、用法用量以及功能主治，其中各藥用量多為明確的范圍，功能主治主要用現代醫學病名表述。我國經典名方目錄遴選基本程序與日本漢方制劑處方確定基本一致，但處方內容中用量和功能主治的確定不相同。

2.2 《古代經典名方目錄(第一批)》分析

公布的第一批100首名方出處涉及37本古代醫籍，跨越6個朝代：漢代28首，唐代5首，宋代11首，金代11首，明代17首，清代28首；4種劑型：膏劑1首，散劑3首，煮散劑23首，湯劑73首；涵蓋15種傳統方劑的功能主治(解表3首，瀉下4首，和解5首，清熱17首，溫里7首，補益14首，祛痰4首，祛濕11首，固澀1首，開竅1首，理氣13首，理血6首，治風6首，治燥5首，癰瘍3首)；被收錄多于1首的古代醫籍有16本，共79首方，見表1。

對于藥品生產企業來說，在目前經典名方研發路徑和思路還不太清晰的情況下，選擇首批經典名方中優先開發哪首處方尤為重要。筆者認為應采取多因素權重評分法進行綜合評估，各因素權重分別為市場份額占70%，處方組成藥味(以6味藥為分界點)占15%，是否含毒性藥味占10%，處方中藥味是否具有國家藥品標準占5%。處方劑量與藥效毒性作用密切相關。百首處方劑量涉及不同年代的不同計量單位，有個、枚、把、升、錢、分、兩、斤、斗、合等，其出現較多的計量單位為“兩”。目前，我國基本上對歷代與現代的衡量“兩”的折算有了確定的比例[6](見表2)；但仍有學者對計量單位換算說法不一，對于經典名方研發者來說，應慎重考察處方來源、歷史沿革及方義衍變，必要時組織相關專家對處方計量換算單位進行論證。

表2 中藥劑量古今衡量折算比例

3 經典名方制劑要求

《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》要求經典名方制劑應當符合以下條件：1)處方中不含配伍禁忌或藥品標準中標識有“劇毒”“大毒”及經現代毒理學證明有毒性的藥味；2)處方中藥味及所涉及的藥材均有國家藥品標準；3)制備方法與古代醫籍記載基本一致；4)除湯劑可制成顆粒劑外，劑型應當與古代醫籍記載一致；5)給藥途徑與古代醫籍記載一致，日用飲片量與古代醫籍記載相當；6)功能主治應當采用中醫術語表述，與古代醫籍記載基本一致；7)適用范圍不包括傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。符合上述條件的經典名方制劑申請上市，可僅提供藥學及非臨床安全性研究資料，免報藥效學研究及臨床試驗資料。這基本契合了《中醫藥法》和《中藥注冊管理補充規定》相關要求。

百首經典名方目錄中有多首經典名方中含有半夏、附子等“有毒”或“現代毒理學證明有毒性”的藥味，如“旋覆代赭湯”處方中半夏半升(洗)。《中華人民共和國藥典》(《中國藥典》)中半夏用法用量為內服，一般炮制后使用，3～9 g；而半夏半升相當于現代的61.285 g[7]，遠遠超出了《中國藥典》規定的日服用量。但經典名方有些處方中不能沒有“有毒”中藥，需充分考慮劑量與現行藥品安全有效問題。所以，《簡化注冊規定》中將“有毒”二字去除。允許“有毒”中藥的存在，含這些藥味的經典名方就有可能是針對“急癥和危重癥”的，《簡化注冊規定》中也刪除了“適用范圍不包括急癥、危重癥”的表述。對于藥味沒有國家藥品標準的，需開展大量的標準研究工作并向有關部門備案。如粳米入藥味的就有“竹葉石膏湯”和“麥門冬湯”兩首，而粳米未入國家藥品標準。“新加香薷飲”中扁豆花曾被1963、1977年版《中國藥典》收錄，但鮮扁豆花未曾被收錄過，以前被收錄過的藥味或其鮮品是否也屬于有國家藥品標準。“瓜蔞薤白半夏湯”中的“白酒”也未曾被《中國藥典》收錄過，白酒的度數不明確，處方白酒一斗與其他3味同煮，取汁溫服，溶媒是酒，應屬酒劑，而劑型為湯劑，這與現代制劑相矛盾；而且白酒直接煎煮工藝對現代制藥企業的環境要求很高，對于生產企業需綜合考慮相匹配的生產條件和規模。經典名方的功能主治表述與古代醫籍記載一致，這對所有經典名方上市后適應癥解讀、學術宣傳和市場推廣增加了一定難度。另外，對于多基原或同名異物的藥味，對于栽培方式改變很大或道地產區遷移較寬泛的藥味需做好充足的古今考證和提供科學的依據，以保證經典名方中藥味的質量、安全及其有效性。

4 經典名方說明書和生產企業要求

《簡化注冊規定》還規定經典名方制劑的藥品名稱原則上應當與古代醫籍中的方劑名稱相同。經典名方制劑的藥品說明書中須注明處方及功能主治的具體來源，說明本方劑有長期臨床應用基礎，并經非臨床安全性評價，注明處方藥味劑量，明確本品僅作為處方藥供中醫臨床使用。這個要求有一定的局限性，如果增加已經明確的現代醫學適應癥，這樣可以供更多醫生使用。有的適應癥僅采用中醫術語描述，即使是中醫大夫，也很難精準掌握其適應癥。如瓜萎薤白半夏湯的“胸痹不得臥，心痛徹背”適應癥，類似于現代醫學的冠心病范疇。

制劑注冊申請人應當是中國境內依法設立的藥品生產企業，并符合GMP生產要求且具有中藥飲片炮制、提取、濃縮、干燥、制劑等完整的生產能力。目前國內的中藥工業企業大部分是僅以中成藥、中藥飲片、中藥提取物等單一成品方式生產和經營的企業，很少同時具備炮制、提取、濃縮、干燥、制劑等完整生產能力。與2016年頒布的《藥品上市許可持有人制度試點方案》[8]有些規定有相矛盾之處。《藥品上市許可持有人制度試點方案》規定：藥品上市許可與生產許可可以分開，藥品生產企業、科研機構、科研人員將可獨立申請藥品上市許可，在取得藥品上市許可及藥品批準文號后，成為藥品上市許可持有人，并可以與有資質的企業合作生產。

相對日本對漢方制劑要求而言，《經典名方(征求意見稿)》和《簡化注冊規定》對以上要求更為嚴格。日本將”漢方制劑“分為“醫用漢方制劑”和“一般用漢方制劑”，以相當于中國的處方藥和非處方藥進行分類管理，這種管理方式增加了患者的可及性、市場可推廣性和占有率。日本藥品注冊相關要求明確，任何企業均可以在《一般漢方基準》中規定的處方組成、用法用量及功能主治范圍內，自主確定成品劑型、制定制備工藝及質量標準，只要在制備工藝中使用水為溶劑即可免除藥理和臨床研究而直接申請生產許可[5]。

5 經典名方質量和非臨床安全性評價

《經典名方(征求意見稿)》首次提出了”標準煎液“的概念，《簡化注冊規定》沒有采納，而是統一成“經典名方物質基準”，是指以古代醫籍中記載的古代經典名方制備方法為依據制備而得的中藥藥用物質。這與日本的“標準湯劑”概念既基本一致又有所區別。經典名方制劑藥品標準的制定，應與“經典名方物質基準”作對比研究，開展中藥材、中藥飲片、中間體、“經典名方物質基準”及中藥制劑的質量概貌研究，建立相應的質量評價指標(見表3)和評價方法。這與日本漢方質量控制要求有所不同，日本漢方制劑要求與標準湯劑進行比較研究[9]：以標準湯劑作為指標進行比較研究，以現代藥學的技術水平，進行以成分定量為中心的化學研究及確定藥理活性的生物學研究，并提出需提交基于化學、生物學與標準湯劑具有同等性的研究資料，以確保生產出的漢方制劑與標準湯劑在指標成分及藥理作用上具有等效性[10]。但漢方制劑生產前僅需檢定處方中每味生藥的質量，沒有中藥飲片、中間體質量評價(具體質量評價項目見表4)。經典名方制劑質量評價多增加一個環節控制就多了一份藥品質量保障。

表3 經典名方質量評價項目

表4 日本漢方制劑質量評價項目

經典名方雖然有著長期的使用歷史，但一直缺乏系統的非臨床安全性研究；科技部“十二五”有關專項在非臨床安全性研究中已發現個別經典名方出現明顯安全性風險，說明經典名方制劑有必要進行非臨床安全性研究。“經典名方物質基準”是經典名方制劑藥用物質確定的基準，為保障經典名方制劑和“經典名方物質基準”的一致性，除進行系統的藥學質量對比研究外，在非臨床安全性研究方面也應盡可能地開展同步對比研究，確保二者安全性一致[11]。尤其經典名方劑量較大的“有毒”中藥，需系統評價其安全性。

6 經典名方知識產權保護

近年來，許多國外研究人員以我國經典名方為基礎，通過不同程度和不同方式的研究和開發，申請了相關專利并獲得了授權。比如2001年3月，美國耶魯大學在美國申請了“草藥組合物PHY906及其在化療中的應用”專利，而所謂的PHY906正是來自中醫典籍《傷寒論》的黃芩湯[12]。按《中華人民共和國專利法》規定，如果黃芩湯在我國也申請專利并獲得了授權，那我國企業在沒有授權許可的情況下，不能生產該藥品，更無權申請專利。為了更好地保護我國經典名方，并對其未來產業化發展鋪好國際市場路徑，國家知識產權管理部門和制藥企業應該共同重視經典名方的保護。由于經典名方流傳已久，公開并已進入公知領域，僅從處方申請專利而言，專利的新穎性已不具備；著作的保護期僅限于作者有生之年以及其死后50年，清代及清代以前的經典名方也已超過了著作權保護期限。

《簡化注冊規定》規定古代經典名方制劑的研制分“經典名方物質基準”研制與制劑研制兩個階段。“經典名方物質基準”是指以古代醫籍中記載的古代經典名方制備方法為依據制備而得的中藥藥用物質，除成型工藝外，其余制備方法應與古代醫籍記載基本一致。如果對經典名方從制備工藝角度上申請專利也不具備新穎性。《簡化注冊規定》規定首家申請人提交的“經典名方物質基準”相關資料公示，鼓勵申請人參與“經典名方物質基準”標準的研究、起草并享有成果，在發布的“經典名方物質基準”標準中標注起草單位的名稱。僅對起草單位有了署名權，但對其大量的研發投入來說，知識產權保護應更具有吸引力，知識產權保護為其未來市場宣傳和競爭提供更好基礎優勢。

世界知識產權組織(WIPO)對“傳統知識”的保護辦法，主要采取2種措施：一是政府的防御性措施。政府可將古代醫籍匯編制成大數據，協調各國專利主管部門，防止搶注有關專利，損害發明國和使用者利益。二是積極保護措施。申請人在“經典名方物質基準”公示前將經典名方、制備工藝、質量標準以及非臨床安全性評價等研究成果，向國內外申請適應的知識產權保護，維護企業利益和我國中醫藥在國際上的地位，政府應予以積極協助。

7 經典名方監管

《簡化注冊規定》通過要求同名同方同源同工藝，避免了產品混亂、產品質量標準和劑型等方面的差異；通過“經典名方物質基準”公示、審核和發布的程序以及要求企業內控檢驗標準不得低于藥品注冊標準，提高了經典名方標準水平；通過要求藥材資源評估、固定產地、固定采收期、遵循《中藥材生產質量管理規范》(GAP)種養殖和生產等方面，從經典名方藥味質量的源頭抓起，避免了劣質中藥材、中藥飲片、經典名方制劑的情況發生，提升產品質量并保障患者健康；通過不良反應監測報告，修改、完善說明書內容，警示用藥安全性；通過發布過度重復注冊申報提示信息，避免重復研發和申報。《簡化注冊規定》明確：對批準文號有效期內未上市、不能履行持續考察藥品質量、療效和不良反應責任的經典名方制劑，不批準其再注冊，到期后予以注銷。這可能是避免因市場推廣和銷售能力有限而使過多“睡眠”品種存在，從而鼓勵和促使其他企業生產銷售，使其他企業和患者獲得受益。

8 總結與展望

經典名方將作為基礎用藥而長期存在。在此基礎上進行的加減則可應對臨床上復雜的情況。對符合要求的經典名方制劑申報生產可免報藥效研究及臨床試驗資料，對于企業來說，將大幅降低其研發經費和縮短其時間成本，是一大利好政策。

經典名方制劑將成為今后新上市中成藥的主流藥品，但僅作為處方藥供中醫臨床使用的規定具有一定的局限性。如前所述，假如加入了現代醫學的適應癥，那么西醫醫師也照樣可以開處方。事實上，目前我國中成藥多數由西醫醫師開出。一般情況下，中醫醫師通過望、聞、問、切，根據患者整體和實際情況進行辨證論治，絕大多數進行自行組方和開方，較少直接使用經典名方制劑。這樣大大影響了經典名方制劑的市場使用率。當然，通過《簡化注冊規定》中各種監管措施，相信我國經典名方制劑以其高標準、高質量、安全有效的優勢能獲得醫生和患者更多的信任，系列化地呈現在醫生和患者眼前，成為各類疾病的“基礎用藥”；同時，也能提升現有市場已廣泛應用的經典名方質量水平，如補益類的六味地黃丸、益氣固表類的玉屏風顆粒和開竅類的安宮牛黃丸等，把我們老祖宗遺留下來的中醫藥寶貴財富繼承好、發展好、利用好，提升我國中醫藥事業在世界的話語權。