一例缺血性心肌病患者地高辛中毒的藥學監護

羅順斌，劉麗仙，丁 汀，葉芳敏，徐慧敏

0 引言

地高辛為強心苷類藥物，主要用于治療高血壓、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、室上性心動過速、心房顫動或撲動等疾病，由于其個體差異大、治療窗窄、毒副作用大、不良反應發生率高[1]，治療濃度與中毒濃度又存在重疊現象，使其有效治療劑量難以掌握。進行地高辛血藥濃度監測是臨床上調整給藥方案、維持有效血藥濃度、預防藥物中毒的主要方法[2]。但當前我國地高辛的治療參考濃度范圍為0.8～2.0 ng/ml，與美國及歐洲指南推薦的治療參考濃度范圍0.5～0.9 ng/ml差異較大，而地高辛治療最適濃度范圍仍然存在爭議。筆者為1例缺血性心肌病患者地高辛中毒提供藥學監護，并檢索地高辛推薦治療濃度方面的文獻，以期為臨床更好地進行地高辛治療監測提供參考。

1 病例資料

1.1 基本資料 患者，女，78歲，身高155 cm，BMI 17.48 kg/m2。反復胸悶、氣促5年余，加重1周?；颊?年余前無誘因下出現胸悶胸痛，伴氣促，持續約1 h左右緩解，無其他不適，曾去當地醫院就診，考慮“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全”；1年前因“心肌梗死”于當地醫院就診，冠脈造影顯示冠脈三支病變，狹窄60%～85%，未予支架及搭橋治療，口服阿司匹林腸溶片(100 mg，po，qd)、硫酸氫氯吡格雷片(75 mg，po，qd)抗血小板，瑞舒伐他汀鈣片(10 mg，po，qn)降脂穩定斑塊，琥珀酸美托洛爾緩釋片(23.75 mg，po，qd)、厄貝沙坦氫氯噻嗪片(1片，po，qd)降壓、改善心功能，螺內酯片(20 mg，po，qd)利尿、降壓，單硝酸異山梨酯片(40 mg，po，qd)改善胸悶不適，經治療后好轉出院；1年來上述胸悶氣急癥狀反復發生，3個月前開始服用地高辛(0.125 mg，po，qd)強心，2個月前自行改地高辛劑量(0.25 mg，po，qd)；1周前無誘因下上述癥狀再發，日?；顒蛹纯沙霈F胸悶、氣急，伴咳嗽、咳白痰，量多，夜間咳嗽明顯，夜間陣發性呼吸困難，無其他不適，為求進一步治療入院。5年前行膽囊切除術，3年前行股骨頭置換術，高血壓病史20余年，琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg qd、厄貝沙坦氫氯噻嗪片1片 qd 降壓治療，自述血壓一般控制在150/60 mmHg，無藥物過敏及不良反應史。入院診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，缺血性心肌病 NYHA Ⅳ級；②高血壓病。

1.2 入院查體 脈搏58次/min，呼吸18次/min，血壓158/56 mmHg，體溫36.8 ℃，雙肺底聞及少許細濕啰音，心界左下擴大，律不齊，心尖可聞及2～3級收縮期吹風樣雜音。肌酸激酶同工酶MB 10 ng/L，肌酸激酶48 U/L，肌鈣蛋白-T 0.098 ng/mL，肌酐99 μmol/L，血紅蛋白105 g/L，紅細胞平均容積95.2 fl，紅細胞3.36×1012/L，紅細胞壓積0.320，全血CRP 2.6 mg/L，淋巴細胞百分比26.9%，中性粒細胞百分比60.8%，嗜堿性粒細胞百分比0.2%，鉀4.82 mmol/L，鈉137.4 mmol/L，國際標準化比率1.05，凝血酶時間16.2 s。輔助檢查：①急診心超：左心增大，左心功能減低，LVEF約30%～40%；②血管外科會診建議：患者為冠心病，三支病變，可考慮轉血管外科繼續治療。

1.3 主要診療經過 入院后因患者年齡偏大，家屬也無冠狀動脈搭橋手術意愿，暫行藥物保守治療，故繼續口服阿司匹林腸溶片100 mg qd、硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd抗血小板；瑞舒伐他汀鈣片10 mg qd降脂穩定斑塊治療；螺內酯片20 mg qd、琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg qd、厄貝沙坦氫氯噻嗪片1片qd降壓及抗心衰治療；入院前患者常規服用地高辛0.25 mg qd，考慮到患者年紀較大，以及老年患者肝腎功能衰退等情況，暫時給予地高辛片0.125 mg qd強心治療。當天傍晚患者出現惡心、嘔吐等癥狀，護胃劑泮托拉唑鈉腸溶膠囊40 mg qd改為注射用泮托拉唑鈉40 mg(30滴/min靜滴,qd)加強護胃。因癥狀沒有改善，懷疑地高辛中毒，急查地高辛血藥濃度，加用呋塞米注射液20 mg，99 ml/h靜推st，加強利尿，促進地高辛排出。 入院第2天，患者胸悶、氣促稍好轉，胃納差。地高辛血藥濃度3.38 ng/ml，超出治療窗(0.8～2 ng/ml)，停用地高辛，加用呋塞米注射液20 mg，99 ml/h靜推qd，加強利尿。為防止利尿過度，藥師建議將厄貝沙坦氫氯噻嗪片150 mg qd改用成厄貝沙坦片150 mg qd。患者長期服用瑞舒伐他汀鈣片10 mg qn，血脂卻未能達標，根據患者腎功能情況藥師建議將瑞舒伐他汀鈣片更換為受腎功能影響較小的阿托伐他汀鈣片40 mg qn。

入院第4天，患者胸悶、氣促好轉，胃納可。地高辛血藥濃度1.62 ng/ml，停用注射用泮托拉唑鈉，并將呋塞米注射液20 mg靜推，99 ml/h qd改為呋塞米片20 mg qd。監護提示心動過緩，藥師建議將琥珀酸美托洛爾緩釋片由之前半片改為1/4片。

入院第8天，患者胸悶、氣急不明顯，住院過程中患者收縮壓一直偏高(舒張壓<90 mmHg)，相對于控制目標150/100 mmHg而言仍較高，藥師建議將琥珀酸美托洛爾緩釋片11.875 mg qd更換為對心衰控制效果相似，降壓效果更好、更穩定的比索洛爾片1.25 mg qd，因患者基本情況穩定，予以帶藥出院。

2 臨床藥師參與患者個體化藥物治療

2.1 厄貝沙坦氫氯噻嗪片用藥方案調整 呋塞米注射液及厄貝沙坦氫氯噻嗪片中的氫氯噻嗪均是排鉀利尿劑，為防止發生電解質紊亂，以及發生低鉀、低鎂后，殘留地高辛與心肌細胞膜的Na+-K+-ATP酶結合產生心肌毒性反應，藥師建議將厄貝沙坦氫氯噻嗪片150 mg qd改成厄貝沙坦片150 mg qd。

2.2 瑞舒伐他汀鈣片用藥方案調整 該患者三酰甘油2.57 mmol/L(控制目標<1.7 mmol/L)，低密度脂蛋白3.20 mmol/L (控制目標<1.8 mmol/L)，因患者長期服用瑞舒伐他汀鈣片10 mg qn卻未能達標，且距控制目標較大，因此，將其劑量更改為20 mg qn，或在瑞舒伐他汀鈣片常規治療基礎上加用依折麥布10 mg qd，患者拒絕服用自費用藥依折麥布，但考慮患者肌酐偏高(112 μmol/L，肌酐清除率為24.27 ml/min)，藥師建議將瑞舒伐他汀鈣片20 mg qn更換為影響腎功能較小的阿托伐他汀鈣片40 mg qn。

2.3 琥珀酸美托洛爾緩釋片用藥方案調整 將琥珀酸美托洛爾緩釋片11.875 mg qd改為比索洛爾片1.25 mg qd的原因如下：患者住院過程中收縮壓一直偏高(收縮壓134～175 mmHg，舒張壓<90 mmHg)，相對于控制目標130/80 mmHg仍較高。相對于美托洛爾，比索洛爾對血壓和血壓變異性有更好的控制作用[3]；雖然對于治療慢性心衰和左室射血分數降低的心衰患者，美托洛爾和比索洛爾臨床療效相似[4-5]，但該患者長期臥床，較易形成血栓，而比索洛爾在降壓的同時，使前列環素代謝物水平增高，血栓素A2代謝物水平下降，抑制血栓形成的效果優于美托洛爾；患者有缺血性心肌病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病、2型糖尿病，當前服用多種藥物，容易發生藥物間的相互作用。因比索洛爾水脂雙溶性(美托洛爾是強脂溶性)、對β1腎上腺受體的拮抗具有高選擇性，以及其在藥動學(吸收、分布、生物利用度等)方面均有較高的穩定性，血藥濃度不易受其他藥物影響，從而減少了相關不良反應的發生。

3 用藥監護及用藥教育

患者轉入心內科當天傍晚出現惡心、嘔吐等癥狀，在將泮托拉唑口服改為針劑無改善的情況下，懷疑地高辛中毒，急查地高辛血藥濃度，同時靜脈推注呋塞米促進地高辛排出，地高辛血藥濃度結果顯示3.38 ng/ml，停用地高辛，加用護胃劑改善患者惡心、嘔吐不適，呋塞米繼續靜推；3 d后復測地高辛血藥濃度1.62 ng/ml，改呋塞米針劑靜推為呋塞米片口服。為防止利尿過程中發生低鉀、低鎂，從而導致殘留地高辛與心肌細胞膜的Na+-K+-ATP酶結合產生心肌毒性反應，因此加強了電解質的監測?；颊咦≡哼^程中多次電解質監測結果顯示血鉀及血鎂水平均在正常范圍內。因患者入院后在琥珀酸美托洛爾緩釋片、厄貝沙坦氫氯噻嗪片、螺內酯片治療下，LVEF由約30%～40%改善為40.1%，且患者胸悶氣急等不適癥狀逐步好轉，加之患者沒有低血壓，心率也從平均53次/min逐步緩慢增加，因此考慮先通過在利尿劑基礎上，將ACEI、β受體阻滯劑滴定至最大可耐受循證劑量，以至未再加用正性肌力藥。若患者仍反復出現心衰癥狀，且NYHA為Ⅱ～Ⅳ級，EF≤45%，則可考慮加用正性肌力藥，如多巴胺、多巴酚丁胺、米力農、左西孟旦等。

臨床藥師對患者住院期間的進出入量、尿量、心率等相關指標進行了監護(圖1)。

圖1 患者入院后相關監護指標

針對患者用藥依從性問題，臨床藥師多次告知患者需按時、足量、足療程的服用藥物，禁止在沒有與醫師協商的情況下，自行增加藥物劑量；若服藥期間出現不適，可就近就醫或咨詢；若后續需繼續服用地高辛，因注意“4.1”項中所總結的相關影響因素，出現惡心、嘔吐等早期地高辛中毒表現，應引起重視，并及時與醫師聯系或就醫。

4 討論

4.1 該患者地高辛中毒原因分析

4.1.1 給藥劑量 患者3個月前開始服用地高辛0.125 mg qd，2個月前改為0.25 mg qd，一直服用至入院，入院后改為0.125 mg qd劑量。地高辛常規劑量亦可導致中毒，其有效治療劑量難以掌握，此次地高辛中毒，患者私自增加地高辛劑量是重要的影響因素。

4.1.2 生理因素(年齡、性別、肝腎功能等) ①年齡：該患者78歲，70歲左右半衰期延長為75 h；②體重：該患者體重42 kg，地高辛主要分布在心肌、腎、肝、胰、血液及骨骼肌中，幾乎不分布于脂肪組織中，若按體重計算劑量，需按照標準體重計算；③地高辛主要經腎排泄，腎功能不全時，消除半衰期可延長，若肝、腎功能均不全時，消除半衰期可明顯延長；④電解質及酸堿平衡失調：血鉀、血鎂降低易造成地高辛中毒，血鈣升高，地高辛毒性增加[6]。

4.1.3 藥物相互作用 患者地高辛中毒前用藥情況見表1。與地高辛相互作用的藥物：①阿司匹林腸溶片。阿司匹林與地高辛合用時可減少腎臟對地高辛的排泄，使地高辛血漿半衰期延長，血藥濃度上升30%，因此，聯用地高辛時應適當減量，并監測血藥濃度及心電圖[7-10]；但Fenster等[11]通過8位健康成年人(4男4女)的研究顯示，阿司匹林對地高辛的總清除率、分布容積、半衰期或腎肌酐清除率沒有影響，因此仍然存在爭議[12]。②螺內酯片，可以抑制遠端腎小管對地高辛的分泌，減少地高辛的清除，使其血藥濃度增加2～3倍，因此，兩藥聯用時需減少地高辛用量，并進行血藥濃度監測，以免引起毒性反應；或應用地高辛的同時停用利尿藥螺內酯，改用其他利尿劑；如臨床確需兩藥合用時，2 s后地高辛劑量應減半，并行血藥濃度監測[13-14]。③泮托拉唑鈉腸溶膠囊顯著提高胃內pH值，降低胃酸對地高辛的破壞，增加地高辛生物利用度，使其血藥濃度升高10%，尿液排出的原型地高辛也有所增加[4]，因此聯用地高辛時應適當減量[1]；但Hartmann等[15]通過18位健康志愿者的研究證實，泮托拉唑對地高辛AUC和Cmax沒有影響，因此也存在爭議。

表1 患者地高辛中毒前用藥情況

總體來說，雖然該患者服用的某些藥物是否會改變地高辛的血藥濃度仍然存在爭議，但需要注意的是這些研究結論建立在健康志愿者之上，而需要地高辛治療的尤其是年老的或伴有腎功能減退的患者，往往更容易發生藥物相互作用，加之相關研究樣本量的限制以及地高辛代謝酶基因多態性的存在，因此，對于存在爭議的藥物需要更加細化的研究來闡明藥物與地高辛的相互作用機制及影響程度。

4.2 地高辛最適治療濃度 當前中國心衰或房顫指南均未提及地高辛的治療濃度參考范圍，而目前臨床上廣泛采用的地高辛的治療濃度為0.8～2.0 ng/ml；美國及歐洲心衰或房顫指南均推薦0.5～0.9 ng/ml[16-19]；兩者范圍差距較大。

1969年，Smith等在新英格蘭雜志上發表了地高辛治療濃度范圍0.8～2.0 ng/ml，這個治療濃度在我國一直沿用至今；1971年Beller研究證實地高辛治療濃度與中毒濃度存在重疊現象；1988年Guyatt研究表明，1.2～1.8 ng/ml的地高辛血清濃度可以有效改善竇性心律心衰患者的生活質量和運動耐量；2003年基于DIG試驗的Rathore研究發現，較高濃度地高辛可以增加死亡率，對于竇性心律左室射血分數≤45%的男性心衰患者，地高辛的最佳治療濃度為0.5～0.8 ng/ml，該濃度范圍不僅可以有效降低死亡率，還能有效平衡地高辛競爭性神經激素和肌力效應[15]；2005年基于DIG試驗的Adams等[20]研究表明，≥1.2 ng/ml的地高辛血清濃度對人體有害，而對于竇性心律左室射血分數≤45%的女性心衰患者，地高辛的最佳治療濃度為0.5～0.9 ng/ml，該濃度可以有效降低患者死亡率；同樣基于DIG試驗的2006年Ahmed等[21]、2007年Ahmed等[12]、2013年Hauptman等[22]均建議慢性心衰患者地高辛的最佳治療濃度為0.5～0.9 ng/ml，該濃度范圍可以有效減少所有心衰患者的死亡率和住院率，而較高的地高辛濃度雖然也可以減少心衰患者的住院率，但不能改善心衰患者的死亡率或全因住院率；直到2016年Adams等[23]在綜合DIG試驗數據后發現，0.5～0.7 ng/ml的地高辛治療濃度對于低射血分數的心衰患者具有更好的有效性和安全性，并且該濃度范圍是所有終點結果包括全因死亡率的最適濃度范圍。

綜上所述，地高辛的最適治療濃度在不斷更新，但隨著研究的深入，根據患者不同性別、年齡、種族，不同心衰程度、類型，不同肝腎功能狀態，進行地高辛治療最適濃度范圍的區別建立，更符合當前精準治療的目標，更能夠為患者提供優質、有益的治療。

5 總結

隨著當前臨床藥學事業的發展，臨床藥師作為住院患者用藥的監護者、出院患者用藥的教育者、醫師用藥的輔助者、疑難病例多學科討論的參與者、藥物不良反應的監測者等，在促進患者合理用藥及個體化治療的多重領域中發揮重要作用。雖然患者后來復測的地高辛血藥濃度1.62 ng/ml在我國地高辛正常治療濃度范圍內，但≥1.2 ng/ml的地高辛毒性作用或對心衰患者的住院率和死亡率的影響已經在多項研究中被證實。因此，本文通過1例缺血性心肌病患者地高辛中毒的藥學監護，以及根據當前國內外地高辛治療濃度范圍的差異，除了探索臨床藥師在該類患者治療過程中的作用外，還通過分析總結相關文獻，為臨床更好地做好地高辛治療監測提供了參考意見。