耐藥肺結核患者化療后發生藥物性肝損傷的臨床特點分析

葛燕萍 張少俊 姚嵐 何婭 范琳

結核病是嚴重危害人類健康的慢性傳染病。近年來，耐藥和耐多藥現象日益嚴重。WHO全球結核病監測報告公布，2015年全球新發耐多藥肺結核(MDR-PTB)患者48萬例，疫情控制不容樂觀[1]。MDR-PTB患者的平均治療成功率僅為52%[2]，治療過程中藥物不良反應是導致治療成功率低的危險因素之一[3]。

耐藥肺結核治療中最常見的藥物不良反應是藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)，不同國家報告的抗結核藥物DILI的發生率為2%～30%。我國抗結核藥物所致DILI的發生率為8%～30%，這種差異可能與種族、社會經濟狀況、地理位置及病毒性肝炎的流行狀況等因素相關[4]。

為了解耐藥肺結核患者發生DILI的臨床特點，筆者對2008年1月1日至2014年12月31日在上海市肺科醫院診治、發生DILI的耐藥肺結核患者的病史資料進行了回顧性分析。

資料和方法

一、研究對象

收集2008年1月1日至2014年12月31日在上海市肺科醫院結核科收治的所有耐藥肺結核患者，共計2767例，其中發生DILI者387例，占13.99%(387/2767)。所有患者的治療方案根據《耐藥結核病化學治療指南(2015年)》[5]制訂，抗結核治療同時均予預防性保肝治療。

1.入組標準：(1)抗結核藥物治療前肝功能均正常，整個抗結核藥物治療期間發生過DILI者；(2)所有患者均經痰MGIT 960液體培養及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)確診為耐藥肺結核，具體操作參見《結核病診斷細菌學檢驗規程》[6]；(3)治療隨訪的資料保存完整者。以上條件均需同時滿足。

2.排除標準：有以下任意一項者即排除。(1)有長期飲酒史者；(2)抗結核藥物治療的同時使用其他對肝臟有損傷的藥物者；(3)并發HIV感染者；(4)肝硬化者。

二、研究方法

1.耐藥肺結核分類標準：參照《耐藥結核病化學治療指南(2015年)》[5]定義。(1)單耐藥結核病(mono-resistance tuberculosis，MR-TB)：僅對一種一線抗結核藥物耐藥。(2)多耐藥結核病(polydrug-resistance tuberculosis，PDR-TB)：對一種以上一線抗結核藥物耐藥(不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)。(3)耐多藥結核病(multidrug-resistance tuberculosis，MDR-TB)：至少同時對異煙肼和利福平耐藥。(4)廣泛耐藥結核病(extensive drug-resistance tuberculosis，XDR-TB)：在同時對異煙肼和利福平耐藥基礎上，還對任何氟喹諾酮類藥物和3種二線抗結核藥物注射劑(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少一種耐藥。

2.DILI診斷標準：參照《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[7]的診斷標準，規定如下。治療前肝功能正常；應用抗結核藥物后出現血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)檢測達2倍正常值上限(ULN)或結合膽紅素(DBIL)>2倍ULN，或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBIL)同時升高，且至少一項>2倍ULN；通過檢測病毒相關指標、服藥史等臨床資料，除外其他原因(包括病毒性肝炎復發、結核病本身)所致肝損傷；停藥或減量后上述肝功能指標好轉。

3.臨床檢查項目：所有患者治療前均行肝功能、肝炎病毒血清指標[乙型肝炎(乙肝)、丙型肝炎]、肝膽脾彩色超聲檢查。抗結核藥物治療2周、1個月后每月行肝功能檢查。如肝功能異常，則再次復查肝炎病毒血清指標及肝膽脾彩色超聲檢查，以排除非藥物因素所致肝損傷。

三、耐藥肺結核患者治療轉歸

參照《耐藥結核病化學治療指南(2015年)》[5]定義。(1)治療成功包括：①治愈：患者完成療程，連續3次痰培養陰性，每次至少間隔30 d，且不伴有臨床癥狀的加重。②完成治療：患者完成療程，但缺乏細菌學檢查結果，未達到治愈標準。(2)不良轉歸包括：①死亡：治療過程中由于任何原因死亡。②失敗：因嚴重藥物不良反應導致被迫終止治療或永久性更改治療方案(更換方案中2種以上藥物)，或痰培養再次陽性并經藥敏試驗證實為耐藥，或影像學檢查發現病灶進展并排除感染等其他可能因素。③丟失：治療中斷連續2個月或以上。

四、統計學處理

采用Excel 2007軟件錄入患者信息，使用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計數資料的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、發生DILI的耐藥肺結核患者基本情況

387例發生DILI的患者中，男252例(65.12%)，女135例(34.88%)，男∶女約為1.87∶1，平均年齡(43.27±0.54)歲；其中MR-TB患者45例(11.63%)，PDR-TB患者107例(27.65%)，MDR-TB患者136例(35.14%)，XDR-TB患者99例(25.58%)。

二、耐藥肺結核患者發生DILI的時間分布

耐藥肺結核患者在抗結核藥物治療的整個周期內都會發生DILI。387例患者中，有258例(66.67%)在開始抗結核藥物治療≤1個月發生DILI；有83例(21.45%)在1～個月階段發生DILI；有17例(4.39%)在2～個月階段發生DILI；治療≥3個月后發生DILI者有29例(7.49%)，見表1。

三、耐藥肺結核患者發生DILI對治療過程及轉歸的影響

1.耐藥肺結核患者發生DILI后對治療的影響：387例耐藥肺結核患者發生DILI后，267例(68.99%)并未停止抗結核藥物治療(包括維持原治療方案、未停用抗結核藥物但調整了藥物劑量)；120例(31.01%)因DILI停止抗結核藥物治療(包括更換或停用導致DILI的抗結核藥物)。根據耐藥肺結核分類，33例(73.33%)MR-TB患者未停止治療，71例(66.36%)PDR-TB患者未停止治療，95例(69.85%)MDR-TB患者未停止治療，68例(68.69%)XDR-TB患者未停止治療；4類患者未停止治療比率比較，差異無統計學意義(χ2=0.80，P=0.851)，見表2。

2.耐藥肺結核患者發生DILI后對治療轉歸的影響：387例發生DILI的耐藥肺結核患者中，182例(47.03%)患者治療成功，達到治愈或完成治療標準。其中，MR-TB患者的治療成功率為53.33%；PDR-TB患者的治療成功率為61.68%；MDR-TB患者的治療成功率為47.79%；XDR-TB患者的治療成功率為27.27%。4類患者治療成功率比較，差異有統計學意義(χ2=25.48，P<0.01)，見表3。進一步對MR-TB、PDR-TB、MDR-TB組與XDR-TB組治療成功率進行兩兩比較，三組治療成功率均高于XDR-TB組，差異均有統計學意義(χ2值分別為9.19、24.59、10.13，P值均<0.01)。

表1 耐藥肺結核患者發生DILI的時間分布

表2 不同類型耐藥肺結核患者發生DILI后未停止治療的情況

表3 不同類型耐藥肺結核患者發生DILI后對治療轉歸的影響

表4 并發與未并發病毒性肝炎的耐藥肺結核患者的治療轉歸比較

四、并發病毒性肝炎對耐藥肺結核患者治療轉歸的影響

387例患者中，122例(31.52%)并發病毒性肝炎，265例(68.48%)未并發病毒性肝炎。122例并發病毒性肝炎者，其治療成功率為38.52%；265例未并發病毒性肝炎者，其治療成功率為50.94%，高于并發病毒性肝炎的耐藥結核病患者。兩組治療成功率比較，差異有統計學意義(χ2=5.17，P=0.023)，見表4。

討 論

DILI是抗結核藥物治療過程常見的藥物不良反應，而耐藥結核病患者治療難度大、療程長、治愈率低，DILI的發生則影響了耐藥結核病患者治療的順利進行、增加了治療難度，還可能影響最終的治療效果。有文獻報道，抗結核藥物導致患者肝損傷的發生率在10%～30%[8]。本研究調查數據顯示，耐藥結核病患者DILI的發生率為13.99%，表明耐藥結核病患者接受抗結核藥物治療后DILI的發生仍然比較常見，需引起臨床醫生的高度重視。我國病毒性肝炎發病率高，部分患者在使用抗結核藥物之前可能已經并發各種類型的病毒性肝炎，導致抗結核藥物治療過程中更易發生DILI，影響耐藥肺結核患者的治療轉歸。因此，正確認識及評估耐藥肺結核患者治療過程中DILI的特點，是順利完成化療方案，提高治療成功率的關鍵。

本研究發現，發生DILI的耐藥肺結核患者中，PDR-TB、MDR-TB及XDR-TB患者分別占27.65%、35.14%及25.58%，這可能與PDR-TB、MDR-TB和XDR-TB治療需聯合應用更多種藥物有關。但本研究未統計PDR-TB、MDR-TB及XDR-TB在整個耐藥肺結核患者中的構成比，可能對結論有一定影響。

DILI最常發生在服用抗結核藥物3個月內，分別在1～2周和2個月左右出現高峰期，尤其是超敏反應導致的肝損傷易在5～35 d出現[9]。本研究387例耐藥肺結核患者中，有66.67%患者在開始抗結核治療的1個月以內出現DILI，21.45%患者在治療1～2個月出現DILI。這一結果與朱薇珊和張斌[10]報道抗結核藥物所致DILI主要發生在開始治療的2～4周相一致。蘇偉等[11]也報道MDR-TB患者發生藥物不良反應中DILI位列第二，其中49.0%發生在治療1個月內。由此可見，耐藥肺結核患者在開始抗結核藥物治療1～2個月內易發生DILI，在抗結核治療最初的1～2個月應嚴密監測患者的肝功能指標，即使患者未出現肝功能損傷的臨床癥狀。

本研究納入的387例發生DILI的耐藥肺結核患者治療成功率為47.03%，其中MDR-TB的治療成功率47.79%,與WHO報道[2]的MDR-TB平均52%的治療成功率接近。可見，耐藥肺結核發生DILI后對整個治療轉歸的影響不大，且大部分患者ALT<3倍ULN或TBIL<2倍ULN時，不需要停止治療。本研究中68.99%患者出現DILI后并未停止抗結核藥物治療，這可能也是雖然發生了DILI，但耐藥肺結核患者的整個治療轉歸并未受到影響的原因之一。Keshavjee 等[12]研究亦認為，DILI并不影響耐多藥結核病患者的預后，與本研究結果一致。

有研究發現，抗結核藥物治療過程中出現一過性肝功能異常的情況較多，這一現象可能為肝臟的適應性反應，可暫時不停用抗結核藥物并密切隨訪肝功能[13]。本研究中，68.99%的耐藥肺結核患者發生DILI后并不需要停止抗結核藥物治療。部分患者在加強保肝治療的同時維持原治療方案，部分患者調整了抗結核藥物的劑量，通過上述處理后患者肝功能均能夠恢復正常。由此提示，在耐藥肺結核的治療過程中，正確判定停藥時機很重要，要避免因過早停藥而影響療效，從而提高治療成功率。耐藥肺結核患者在抗結核藥物治療過程中必須嚴密監測肝功能變化，對肝功能異常但無相應臨床癥狀和體征的患者，建議每周檢查1次肝功能，同時維持原治療方案不變；檢測發現有輕度肝損傷，但患者無臨床癥狀或僅有輕微癥狀時，建議調整部分抗結核藥物的劑量；檢測發現為中重度肝損傷及發生肝衰竭時，應停用所有可能引起肝損傷的藥物，并積極采取保肝治療。

有研究表明，年老、兒童、消瘦、低蛋白血癥、肺部病灶嚴重、血行播散性肺結核、并發肝炎病毒感染是發生抗結核藥物性肝損傷的高危因素，有肝臟基礎疾病是獨立的危險因素之一[14]。我國為乙肝高發的國家，乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，在并發乙肝病毒感染的患者，其肝損傷的發生更加突出[15]。本研究發現，并發病毒性肝炎的耐藥肺結核患者治療成功率僅為38.52%，明顯低于未并發病毒性肝炎者的50.94%。由此可見，并發病毒性肝炎將直接影響耐藥肺結核患者的治療轉歸，降低其治療成功率。雷建平等[16]研究亦發現，肺結核并發乙肝感染者抗結核藥物治療后肝損傷發生率明顯高于非并發乙肝感染者。肝臟基礎疾病可增加抗結核藥物治療后發生DILI的風險。因此，對于并發病毒性肝炎患者，建議治療后前2個月每周檢測1次肝功能指標，以后每2周檢測1次；在抗結核藥物治療的同時應至綜合性醫院傳染科就診，如查及肝炎病毒具有復制性，應同時進行抗病毒治療，以減少肝損傷的發生。

綜上所述，發生DILI的耐藥肺結核患者中，PDR-TB、MDR-TB和XDR-TB患者的比例較高。絕大部分患者DILI發生在抗結核藥物治療1～2個月內，尤其是開始治療的1個月內，因此在此期間建議對患者每2周檢測1次肝功能指標，對于并發病毒性肝炎者應每周檢測1次，即使患者未出現肝功能損傷的臨床表現。耐藥肺結核患者發生DILI后對整個治療的轉歸影響不大，且大部分患者不需要停止治療。另外，并發病毒性肝炎會降低耐藥肺結核患者的治療成功率；對于檢測確定有肝炎病毒復制者，在抗結核藥物治療同時應積極進行抗病毒治療。