蒽環類耐藥三陰型乳腺癌二線化療用藥方案分析

顏昕 楊樂藝 張曉玲 郭毓娟 羅立雄

乳腺癌在近幾年發病率快速上升，在女性惡性腫瘤中的發病率已經躍居首位。WHO統計全球每年約有130萬名新發乳腺癌患者[1]。我國的一些大城市如上海、北京的乳腺癌發病率呈不斷上升的趨勢。隨著目前分子生物學的發展，三陰性乳腺癌逐步受到人們的重視[2]。與其他類型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌50%有淋巴結轉移，組織學分級多為3級，細胞增殖比例較高，遠處轉移的風險高，其死亡風險相當于非三陰性乳腺癌的3.2倍[3]。三陰性乳腺癌惡性程度高，治療效果差，由于激素受體檢測陰性，故常規內分泌治療并無很好獲益[4]。由于三陰性乳腺癌大多依賴標準方案進行化療，蒽環類藥物在乳腺癌化療中占據重要地位，三陰性乳腺癌一旦出現蒽環類藥物耐藥，即嚴重影響治療效果。此時，及時更換合適的化療方案是改善患者預后的唯一選擇。因此本文擬收集2013年2月—2017年3月我院蒽環類耐藥的三陰性乳腺癌患者，分析合理的化療方案。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2013年2月—2017年3月我院蒽環類耐藥三陰型乳腺癌患者100例作為研究對象。根據化療方案的不同，將其分為研究組和對照組，每組各50例患者。A方案作為研究組，B方案作為對照組，研究組接受長春瑞濱聯合多西他賽化療，對照組接受長春瑞濱聯合卡培他濱治療。患者均為女性，研究組平均年齡（52.47±12.85）歲；對照組平均年齡（53.47±11.74）歲。兩組患者年齡等一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究取得患者知情同意，醫院倫理委員會同意。

1.2 入選標準

（1）臨床資料、化療過程完整，未出現嚴重化療不良反應；（2）三陰性乳腺癌，為浸潤性乳腺癌Ⅳ期（存在一個或多個部位轉移，如肺部、骨骼、肝臟等）；（3）有可測量病灶，最長徑≥20 mm；（4）骨髓儲備充足，預計生存期≥12周；（5）以往有蒽環類化療治療史，化療后出現腫瘤耐藥。

1.3 排除指標

（1）預期壽命＜6周；（2）有中樞神經系統疾病者；（3）外周神經病變，未控制的感染者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 長春瑞濱（25 mg/m2，第1天、第 8天，靜脈滴注）；卡培他濱[2 500 mg/（m2·d），第1～14天，分2次飯后30 min口服）；21天一個周期，每周期復查彩超，完成4個周期治療后給予全面復查。

1.4.2 研究組 長春瑞濱（25 mg/m2，第1天、第8天，靜脈滴注），多西他賽[75 mg/（m2·d），第2天，靜脈滴注]，21天一個周期，每周期復查彩超，同時完成4個周期治療后給予全面復查。

1.5 觀察指標

兩組治療療效；兩組中位生存期；兩組4級不良反應發生率。

治療療效：采取彩色多普勒超聲對病灶測定，CR：所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；PR：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；SD：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD；PD：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶。

1.6 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件對數據進行分析處理，計量資料以（均數±標準差）表示，采用t檢驗；計數資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效對比

研究組和對照組的有效率分別為56%、30%，差異具有統計學意義（χ2＝6.89，P＜0.05），見表1。

2.2 兩組中位生存期對比

研究組和對照組中位生存期分別為（6.32±0.74）個月、（4.36±0.51）個月，組間比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組4級不良反應發生率

兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組治療療效對比

表2 兩組中位生存期對比（ ±s）

表2 兩組中位生存期對比（ ±s）

中位生存期（月）研究組 6．32±0．74對照組 4．36±0．51 t值 15．42 P值 ＜ 0．05組別

3 討論

三陰性乳腺癌是乳腺癌中常見的分型，約占所有乳腺癌總數的15%[5]。三陰性乳腺癌在不同人種中發病率不同，其中非洲裔美國婦女的發病率高達39%，與其他類型的乳腺癌一樣，含有蒽環類的化療方案仍是主流方案。在乳腺癌的多個主要臨床實踐指南中，均推薦含蒽環類和（或）紫杉類藥物的方案用于晚期患者的一線治療（Ⅰ類證據），而對于蒽環類和紫杉類藥物治療失敗后的患者，目前尚無標準的解救化療方案[6]，因此尋找合適的治療方法成為本文的重點。

有研究表明，長春瑞濱聯合多西他賽方案優于長春瑞濱聯合非多西他賽藥物的方案。Petrelli等[7]對長春瑞濱聯合多西他賽方案治療晚期乳腺癌的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究進行文獻綜述和薈萃分析，共納入9項研究。結果顯示，長春瑞濱聯合多西他賽方案的中位ORR為41.4%（95%CI：31.2%～51.6%）。本次研究中收集我院蒽環類耐藥的三陰性乳腺癌患者，分別給予不同治療措施。長春瑞濱又名去甲長春花堿，作用機制為阻滯細胞有絲分裂過程中的微管形成。多項多中心研究顯示長春瑞濱是單藥治療蒽環類耐藥三陰性乳腺癌的療效可以達到45%。卡培他濱為5-FU前體藥物，對胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）高表達的乳腺癌細胞非常敏感，卡培他濱進入腫瘤組織后被TP磷酸化后，能夠抑制細胞分裂及干擾RNA和蛋白質合成，而對正常細胞及組織的毒副作用較小[6]。有文獻指出長春瑞濱聯合卡培他濱為晚期蒽環類耐藥三陰性乳腺癌患者較好的二線治療方案[7]。值得注意的是患者在使用長春瑞濱與卡培他濱后有一定幾率會出現不良反應，主要為骨髓抑制、惡心、嘔吐和手足綜合征等[8]。

長春瑞濱聯合多西他賽能夠改善蒽環類耐藥三陰性乳腺癌患

表3 兩組4級不良反應發生率

者的預后生存期。多西他賽為紫杉類藥物，阻滯細胞于G2和M期，抑制癌細胞的有絲分裂和增殖，其藥理作用比紫杉醇強，對微管親和力是紫杉醇的2倍[9]。有學者[10]指出上述兩種藥物的治療方案二線治療用藥的有效率為35%～63%。還有研究指出長春瑞濱聯合多西他賽治療蒽環類耐藥三陰型乳腺癌的療效、ORR、PFS顯著優于長春瑞濱聯合卡培他濱方案。

本次研究中發現研究組在近期療效上優于對照組，即長春瑞濱聯合多西他賽三周方案具有較好的治療價值。此外本次研究中還發現研究組和對照組不良反應發生率對比，差異有統計學意義（P＜0.05），可以看出長春瑞濱聯合多西他賽化療方案安全性較長春瑞濱聯合卡培他濱好，患者耐受性高。

綜上所述，長春瑞濱聯合多西他賽治療蒽環類耐藥三陰性乳腺癌的療效優于長春瑞濱聯合卡培他濱化療方案，同時安全性好。