奧拉西坦、丁苯酞軟膠囊聯合血栓心脈寧片治療血管性癡呆療效觀察

卜曉剛,胡艷芹,高玲霞,王倩杰,聶麗梅,梁雪山

(1. 河北省邯鄲市第二醫院,河北 邯鄲 056001;2. 河北省邯鄲市中心醫院,河北 邯鄲 056001;3. 河北省雞澤縣醫院,河北 雞澤 057350)

血管性癡呆(VaD)是老年性癡呆常見類型之一，是主要由腦血管疾病而引起的一種認知功能障礙綜合征，隨著病情發展可嚴重影響患者的生活質量。目前臨床對該癥尚無特效藥治療，常通過改善腦循環、恢復缺血所致病變的神經功能、預防腦血管病復發以減輕癥狀，防止病情進一步惡化。奧拉西坦、丁苯酞均對促進認知功能障礙恢復有積極作用，而血栓心脈寧是一種治療氣虛血瘀的中成藥，可改善VaD模型大鼠的學習記憶功能[1]，但血栓心脈寧在VaD臨床應用報道相對較少。筆者觀察了奧拉西坦、丁苯酞輔以血栓心脈寧治療治療VaD的療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2016年2月—2017年2月邯鄲市第二醫院和邯鄲市中心醫院收治的156例VaD患者，西醫診斷均符合中華醫學會神經病學分會制定的《血管性癡呆診斷標準草案》中的相關診斷標準[2]，根據《中醫病證診斷療效標準》辨證為氣虛血瘀型[3]；既往均有腦卒中病史，且經腦CT或/和MRI檢查提示腦內多發性皮質或皮質下缺血性病變，且有彌散的腦白質變性；癡呆均發生于腦卒中后3個月內，并持續6個月以上，認知功能障礙呈突然或快速起病，病程呈波動或階梯樣進展；Hachonski缺血評分量表評分≥7分，簡易精神狀態評價量表(MMSE)評分為12～23分；臨床表現為記憶損害，并伴有一個或多個以下認知功能損害：定向、語言、視覺-空間功能、注意、執行功能、運動控制、應用能力障礙。所有患者及家屬對本研究知情，且簽署知情同意書。研究方案經邯鄲市第二醫院倫理委員會批準。排除合并心肝腎嚴重功能障礙、腦梗死急性期、出血性心腦血管疾病、意識障礙、精神失常、惡性腫瘤者，卒中前即有癡呆癥者，其他病因引起的癡呆者，臨床資料不全、近期服用影響認知功能的藥物、近期參加其他臨床試驗、對本研究用藥不耐受或出現嚴重不良反應而中止治療者。隨機將患者分為2組：觀察組78例，男40例，女38例；年齡60～84(72.5±2.7)歲；病程(2.5±0.8)年(7個月～6年)。對照組78例，男42例，女36例；年齡61～87(73.9±2.4)歲；病程(2.8±0.6)年(8個月～7年)。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組予以注射用奧拉西坦(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字01H040200)4 g加生理鹽水250 mL靜脈滴注，1次/d，連用14 d后改為奧拉西坦(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20031033)口服；丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299)2粒/次口服，3次/d，21 d為1個療程。觀察組在對照組治療基礎上口服血栓心脈寧片(吉林華康藥業股份有限公司，國藥準字Z20030145)，2片/次，3次/d，連用21 d。

1.3觀察指標 ①療程結束后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]相關標準，依據患者的日常生活能力及認知功能評定臨床療效。顯效：臨床癥狀積分改善70%以上，患者恢復日常生活能力，記憶力差、認知障礙等癥狀均完全消失；有效：臨床癥狀積分改善30%～69%，患者生活自理能力部分恢復，但反應較遲鈍，偶爾出現智力障礙，記憶力差、言語障礙等癥狀有所改善；無效：臨床癥狀積分改善不足30%，患者不能生活自理，且有明顯智力障礙，認知功能障礙癥狀無明顯改善?？傆行б燥@效+有效計。②比較2組治療前后認知功能及生活自理能力情況。采用《日常生活能力量表(Barthel指數)》評定日常生活自理能力，該量表設置10個項目，分別為進食、洗澡、修飾、穿衣、控制大小便、上廁所、床椅轉移、行走、上下樓梯，滿分為100分，為日常生活活動能力良好，低于60分為有中重度功能障礙，日常生活需要他人幫助。采用MMSE和《蒙特利爾認知評估量表(MoCA)》評定認知功能[5]，其中MMSE量表共30項問答，總分30分，若得分低于23分為存在認知功能損害，若術后7d MMSE量表評分較術前下降2%為有認知功能障礙。MoCA量表測試時間10min，量表包括7個認知領域，分別為視空間與執行功能、命名、注意與計算力、語言、抽象思維、延遲記憶、定向力，滿分30分，以評分<26分為有認知功能障礙，若受教育年限≤12年，則需加1分以校正教育偏差。③記錄2組藥物不良反應發生情況。

1.4統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計數資料采用率(%)表示，組間比較采用2檢驗；計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.22組治療前后認知功能及生活能力比較 治療后2組MMSE、MoCA評分和Barthel指數均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組各項評分均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MMSE、HDS評分和Barthel指數比較分)

2.32組藥物不良反應比較 2組均未發生嚴重藥物不良反應，且心電圖、血尿常規檢查、肝腎功能檢查無異常改變。觀察組發生失眠2例、血管性頭痛1例、皮疹2、頭暈1例，不良反應發生率為7.7%(6/78)；對照組發生惡心1例、皮疹2例、精神癥狀1例，藥物不良反應發生率為5.1%(4/78)。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

VaD是一種因血管因素而引起的一系列比較嚴重的認知障礙疾病，該癥呈慢性進行性發展，起病時臨床無明顯表現?，F代醫學研究證實，VaD發病原因與腦缺氧缺血、缺血性卒中、出血性卒中等關系密切，與年齡、癡呆家族史、吸煙史等因素也有關。該癥的發病機制比較復雜，腦血管病變是VaD發生的病理生理學基礎，繼而發生腦組織供血不足，腦血管血流量下降，腦代謝率降低，使大腦皮質和皮質下神經元發生缺氧性、缺血性改變，并誘發興奮性氨基酸毒性氧化應激反應及腦細胞凋亡，從而造成腦組織結構受損，興奮性下降，最終導致VaD患者大腦功能衰退，特別是智能、認知等相關功能出現全面衰退現象[6-7]。目前，臨床對VaD治療尚無特效療法，改善腦部血液循環、增加腦部血流量、促進神經功能恢復、恢復腦組織正常代謝是目前治療VaD的主要措施。

奧拉西坦是一種吡拉西坦類似物，通過促進磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺合成，以增強大腦皮質對乙酰膽堿的親和力和攝取能力，并興奮乙酰膽堿能神經通路，提高大腦中三磷腺苷/二磷腺苷的比值，增加大腦中的腦白質和核酸的合成，并激活特異性中樞神經系統，增強大腦中樞神經的可塑性，從而增強患者的學習記憶及認知功能[8]。

丁苯酞是一種多靶點抗腦缺血藥物，本品可阻斷腦梗死所致的腦損傷，有效提高局部缺血區域的血流量，以增強腦代謝速度，改善缺血腦區局部微循環，抑制神經細胞凋亡，延緩大腦皮層、海馬神經元變性、死亡[9]；此外，本品還可起到抗血小板聚集及抗腦血栓形成的作用，可提高腦血管內皮一氧化氮和前列腺環素的水平，降低細胞內鈣濃度及花生四烯酸含量，以抑制自由基和谷氨酸釋放，并增強抗氧化酶活性，從而有助于縮小腦梗死面積，改善神經功能缺失及局部腦缺血引起的記憶障礙[10]。

近年來，立足于中醫傳統理論，采用整體觀念、辨證論治等多種方法治療VaD取得了滿意的效果。傳統中醫認為VaD屬于“癡呆”“呆病”“健忘”等范疇，屬本虛標實證，以腎精虧虛為本，風火痰瘀為標，其病位在腦，病因為患者腦卒中發生后有不同程度的腎精不足和氣虛，且與心肝脾腎多臟腑功能失調密切相關，其上述病理病因可使痰濁瘀血蒙阻腦竅，腦絡虧虛受損，神機失養而漸致癡呆[11]。臨床應以益氣養陰、活血化瘀、開竅醒神為治療原則。血栓心脈寧片具有益氣活血、開竅止痛、活血化瘀的功效，其主要成分川芎、丹參、水蛭、毛冬青具有抗凝、抗黏及抗血小板聚集的作用，并可改善微循環，延長凝血時間，有助于改善患者的血液流變學，恢復局部血液供應，減少腦組織MDA的生成，減緩能量代謝；槐花具有降脂作用，可有效改善患者血脂異常，可有效減輕動脈粥樣硬化程度，增加動脈血管彈性，改善血管功能，預防血栓再次形成；人參莖葉皂苷、冰片、牛黃、麝香、蟾酥對血管運動中樞有直接興奮作用，且具有鈣通道阻滯作用，有助于緩解血管痙攣，舒張血管，降低血管阻力，且可增加局部營養性血流量，增加腦組織局部供血供氧，改善微循環[12-13]。

本研究結果顯示，治療后觀察組臨床總有效率、MMSE、MoCA評分和Barthel指數均高于對照組，且2組均未發生嚴重藥物不良反應。提示奧拉西坦、丁苯酞治療聯合血栓心脈寧片治療VaD患者可進一步提高臨床療效，可有效改善患者腦缺血狀態，有助于改善患者的認知功能，提高患者的日常生活能力，且用藥安全可靠，值得臨床應用和推廣。