他汀類藥物治療急性腦梗死對患者頸動脈粥樣硬化斑塊及炎癥反應(yīng)的影響

紀(jì)利利，李美杰，姚麗娜，馮志霞，郭書琴，岳術(shù)義

(河北省保定市第二中心醫(yī)院，河北 保定 072750)

腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是最常見的一種腦卒中，指由腦部血液供應(yīng)障礙引起的腦組織缺氧、缺血、壞死從而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征[1]。已有研究證實，頸動脈粥樣硬化是腦梗死的病理基礎(chǔ)，而炎癥反應(yīng)是其發(fā)病及病情進(jìn)展的重要因素，貫穿了急性腦梗死的整個病程，與病情嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[2-3]。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過抑制血小板聚集、促進(jìn)纖溶過程保持粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定或使其發(fā)生逆轉(zhuǎn)[4]。瑞舒伐他汀、阿托伐他汀是治療腦梗死最常用的藥物，其中瑞舒伐他汀對3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制作用最強(qiáng)，其次為阿托伐他汀，本研究采用臨床隨機(jī)對照試驗探討瑞舒伐他汀、阿托伐他汀治療腦梗死的療效及對患者頸動脈粥樣硬化斑塊、炎癥反應(yīng)的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年1月—2016年4月本院收治的急性腦梗死患者129例為研究對象，均伴有頸動脈粥樣硬化斑塊和高血脂癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT及MRI證實，符合中華醫(yī)學(xué)會制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②經(jīng)頸動脈彩超檢測明確頸動脈內(nèi)膜中層厚度(Inteima-media thickness，IMT)≥0.8 mm；③首次發(fā)病，入院確診時病程<24 h；④一般資料完整，患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性缺血性腦缺血發(fā)作、腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血者；②伴心肝腎功能不全者；③對試驗藥物過敏或發(fā)病前2個月服用過他汀類藥物者；④伴急性炎癥疾病、免疫系統(tǒng)疾患、惡性腫瘤及精神疾病者。將129例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組和對照組，每組43例。瑞舒伐他汀組男23例，女20例；年齡40～79(61.48±4.57)歲；病程2～24(14.65±4.38)h；總膽固醇(TC)(6.63±0.83)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(3.66±0.62)mmol/L；神經(jīng)功能NIHSS評分(25.42±5.87)分。阿托伐他汀組男22例，女21例；年齡42～80(62.13±4.37)歲；病程3～24(14.12±4.07)h；TC(6.67±0.85)mmol/L，LDL-C(3.58±0.65)mmol/L；NIHSS評分(25.38±5.93)分。對照組男21例，女22例；年齡44～81(62.68±4.15)歲；病程2～24(14.23±4.11)h；TC(6.59±0.82)mmol/L，LDL-C(3.63±0.61)mmol/L；NIHSS評分(25.39±5.96)分。3組性別、年齡、病程、治療前血脂水平及NIHSS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對照組給予標(biāo)準(zhǔn)化缺血性腦卒中治療[6]，包括抗血小板聚集、降糖治療、控制血壓及對癥治療基礎(chǔ)疾病等，并經(jīng)靜脈給予營養(yǎng)液、維持電解質(zhì)平衡等，均不服用他汀類藥物。瑞舒伐他汀組在標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上每晚入睡前口服瑞舒伐他汀(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號2013122610，規(guī)格10 mg/片)10 mg，1次/d。阿托伐他汀組在標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上每晚入睡前口服阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號2013111208，規(guī)格20mg/片)20mg，1次/d。3組均連續(xù)治療2周。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效：治療2周后根據(jù)神經(jīng)功能缺損評分減少值評價2組臨床療效[5]，分為基本治愈(評分減少91%～100%，病殘程度分級0級)、顯著進(jìn)步(評分減少46%～90%，病殘程度1～3級)、進(jìn)步(評分減少18%～45%)、無變化(評分減少≤17%)、惡化(評分增加)、死亡，總有效率=基本痊愈率+顯著進(jìn)步率+進(jìn)步率。②IMT值：于治療前及治療2周后采用PHILIPS IU22彩色多普勒超聲診斷儀對患者頸動脈檢查，取仰臥位，暴露頸前部，探頭頻率6～12 MHz，分別檢測雙側(cè)頸總動脈遠(yuǎn)端2 cm、分叉處、頸內(nèi)外動脈近端1 cm處，每處檢測3次，取其平均值為IMT值。③炎癥反應(yīng)：于治療前及治療2周后采集靜脈血3 mL，采血前禁食12 h，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)和白細(xì)胞介素-17(IL-17)水平。④記錄3組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.13組臨床療效比較 治療2周后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組臨床總有效率明顯高于對照組(P均<0.05)；瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.23組IMT值比較 治療前3組患者IMT值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療6個月后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組IMT值明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，對照組IMT值有所降低，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組IMT值組間比較、瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組分別與對照組比較、瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表1 治療2周后3組臨床療效比較 例(%)

表2 3組治療前后IMT值比較

2.33組炎癥反應(yīng)變化情況比較 治療前3組患者血清hs-CRP、IL-10、IL-17水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療2周后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組hs-CRP、IL-17水平明顯降低，IL-10水平明顯升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，對照組患者血清hs-CRP、IL-10、IL-17水平治療前后無顯著變化(P均>0.05)；治療2周后3組患者血清hs-CRP、IL-10、IL-17水平比較、瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組分別與對照組比較、瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

2.43組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)比較 在為期2周的治療期間，3組患者均未出現(xiàn)橫紋肌溶解、肝功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療2周后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高，與本組治療前、與對照組治療2周后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，3組肌酸激酶(CK)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平與治療前比較、治療后組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

表3 3組治療前后血清hs-CRP、IL-10、IL-17水平比較

見表4。治療期間當(dāng)ALT水平升高3倍以上時需停止給藥，停藥后逐漸恢復(fù)。

表4 3組治療前后生化指標(biāo)變化情況

3 討 論

頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性是引發(fā)急性腦梗死的重要因素，是腦梗死發(fā)病的病理基礎(chǔ)，炎癥反應(yīng)是腦梗死發(fā)病與病情進(jìn)展的重要因素。因而有效控制頸動脈斑塊及抑制炎癥反應(yīng)對提高急性腦梗死臨床療效具有重要意義。已有研究證實，他汀類藥物不僅具有降脂作用，還具備抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮功能及減輕血管炎癥反應(yīng)等作用[7-8]。然而他汀類藥物種類較多，其結(jié)構(gòu)差異較大，藥代動力學(xué)及藥效也不盡相同。瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均是選擇性3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，是臨床治療腦梗死的常用藥物。

本研究顯示，治療2周后臨床總有效率瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組明顯高于對照組，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療急性腦梗死療效理想。他汀類藥物能有效減少體內(nèi)膽固醇生成，其治療急性腦梗死的作用機(jī)制為：第一，通過促進(jìn)血管再生維持顱腦內(nèi)小血管血流的有效性，從而發(fā)揮治療該病的作用；第二，通過刺激組織纖溶酶原激活物生成拮抗酶抑制物活性，加快局部血流促進(jìn)腦循環(huán)，保護(hù)顱腦細(xì)胞糾正神經(jīng)功能損傷[9-10]。

已有研究證實，頸動脈IMT是頸動脈粥樣硬化斑塊的標(biāo)志，檢測治療前后IMT的變化可作為評估頸動脈粥樣硬化斑塊消退情況的敏感性指標(biāo)[11-12]。本研究顯示，治療2周后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組IMT值較治療前明顯降低，組內(nèi)與治療前、組間與對照組治療2周后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可有效消退粥樣硬化斑塊。而治療2周后IMT值瑞舒伐他汀組明顯低于阿托伐他汀組，提示在穩(wěn)定或消退斑塊的作用方面，瑞舒伐他汀的藥效優(yōu)于阿托伐他汀，這可能與其對3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制作用強(qiáng)弱有關(guān)。

hs-CRP是一種急性特異性時相蛋白，是最敏感的炎癥反應(yīng)指標(biāo)之一，當(dāng)機(jī)體組織發(fā)生損傷、缺氧、缺血時，其血清hs-CRP濃度會急劇升高，可達(dá)到正常生理濃度的好幾倍，其直接參與了脂質(zhì)過氧化、動脈炎癥及內(nèi)皮細(xì)胞功能失常能一系列病理過程[13]。IL-10是由單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和角化細(xì)胞分泌，對機(jī)體炎癥反應(yīng)具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，可抑制巨噬細(xì)胞分泌IL-6和IL-1等因子從而減輕炎癥反應(yīng)。IL-17是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種白細(xì)胞介素家族成員，是一種強(qiáng)大的前炎性因子和炎癥反應(yīng)的微調(diào)因子，通過誘導(dǎo)IL-6、IL-8及MMP-1等因子釋放放大炎癥反應(yīng)[14]。本研究顯示，治療2周后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組hs-CRP、IL-17水平明顯降低，IL-10水平明顯升高，組內(nèi)與治療前比較、組間與對照組治療2周后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療2周后患者血清hs-CRP、IL-10、IL-17瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示他汀類藥物治療急性腦梗死具有良好的抗炎效果，抗炎效果瑞舒伐他汀優(yōu)于阿托伐他汀。

ALT是反映肝臟功能的重要指標(biāo)，ALT升高是肝功能出現(xiàn)問題的重要標(biāo)志；CK通常存在于心臟、肌肉以及腦等組織的細(xì)胞漿和線粒體中，通過檢測CK水平可有效評估肌肉萎縮和心肌梗死情況；BUN是腎功能主要指標(biāo)，BUN水平升高可提示器質(zhì)性腎功能損害；Cr是肌肉在人體內(nèi)代謝的產(chǎn)物，當(dāng)Cr水平升高時提示腎小球過濾功能減退，與BUN聯(lián)合檢測若二者均升高可提示腎臟嚴(yán)重?fù)p傷。本研究顯示，治療2周后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組ALT較治療前明顯升高，組內(nèi)與治療前比較、組間與對照組治療2周后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，若ALT水平升高3倍以上則停藥后逐漸恢復(fù)，CK、BUN、Cr各組組內(nèi)與治療前比較、治療后組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；3組患者均未出現(xiàn)橫紋肌溶解、肝功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)。提示他汀類藥物治療急性腦梗死不易損傷患者的重要臟器，具有良好的安全性。

綜上所述，瑞舒伐他汀治療急性腦梗死可有效改善患者頸動脈斑塊及抑制炎癥反應(yīng)，療效理想，安全性好，值得臨床推廣。