血必凈聯合血液濾過治療膿毒癥療效觀察

孫桂芹，賈 麗，李愛軍，王 鑫，李偉哲

(1. 河北省邯鄲市中心醫院，河北 邯鄲 056001；2. 河北省館陶縣人民醫院，河北 館陶 057750)

膿毒癥是當前臨床常見的急危重癥，為嚴重感染、休克、燒傷、手術后的并發癥，具有發病快、病死率高的特點，定義為宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥大多是由于呼吸道、腹部、泌尿、血液等系統感染了細菌、病毒、真菌、寄生蟲以及支原體等微生物后，機體的炎癥、免疫等系統與病原體相互作用，導致大量炎性遞質的釋放，產生全身炎癥反應綜合征(SIRS)，出現外周血管舒張、微循環低灌注，血管內皮受損，通透性降低，有效循環血量重新分布，進一步損傷自身組織和器官。其病情危重，發展迅速，如不及時治療，容易導致嚴重膿毒癥、膿毒癥休克和多臟器功能障礙(MODS)。近年來，雖然對其病理生理、發病機制的認識不斷深入，臨床治療監測手段進一步提高，但其發病率和病死率仍居高不下。血必凈和連續靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)常用于清除炎性遞質及MODS的治療，但該治療方法對膿毒癥患者的臨床療效尚不明確。本研究選取2010年1月—2016年12月在邯鄲市中心醫院急診科救治的180例膿毒癥患者，采用隨機、對照的研究方法探討了血必凈和CVVH等不同治療措施對膿毒癥患者的臨床療效和作用機制，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇邯鄲市中心醫院上述期間收治的符合入選標準的膿毒癥患者180例作為研究對象。入選標準：①滿足歐洲危重病醫學會和美國重癥醫學會2016年發布的膿毒癥3.0診斷標準；②年齡18～75周歲；③入院后，治療時間>24 h；④T<36 ℃或T>38 ℃，心率>90次/min，呼吸頻率>20次/min或p(CO2)<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑤WBC>12.00×109L-1；⑥感染患者，序貫器官衰竭評分(SOFA)≥2分；⑦膿毒癥休克的診斷標準：經充分的液體復蘇后仍不能維持血壓，需使用血管活性藥物維持平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg, 血清乳酸水平>2 mmol/L。排除標準：①有免疫系統疾病者；②存在免疫缺陷導致的感染以及惡性腫瘤者；③在2個月內使用過免疫抑制劑、激素者；④入院72 h內死亡者；⑤有血必凈過敏史者；⑥明確表達不同意參加該研究項目者。本研究符合醫學倫理學的要求，研究的目的和意義告知家屬及患者，并征求同意，簽署書面知情同意書。將研究對象按照隨機數字表法分為常規治療組、血必凈組和綜合治療組。常規治療組60例，男33例，女27例，年齡36～71(59.8±7.4)歲，既往有糖尿病病史18例、高血壓病史23例、慢性腎功能不全病史14例；血必凈組60例，男35例，女25例，年齡30～73(57.6±6.5)歲，既往有糖尿病病史20例、高血壓病史21例、慢性腎功能不全病史16例；綜合治療組60例，男29例，女31例，年齡25～74(60.7±7.6)歲，既往有糖尿病病史22例、高血壓病史25例、慢性腎功能不全病史14例。2組性別、年齡、既往病史比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 各組患者入院后按照2012年美國胸科醫師協會(ACCP)/危重癥醫學協會(SCCM)、歐洲重癥協會(ESICM)頒布的膿毒癥治療指南和2016年膿毒癥3.0指南要求，均給予常規治療：首先給患者留置中心靜脈導管，進行早期目標導向治療(EGDT),在最初6 h內達到以下目標：①中心靜脈壓(CVP)8～12 mmHg;②平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg;③尿量≥0.5 mL/(kg·h);④上腔靜脈混合血氧飽和度[Scv(O2)]≥0.7[2]。同時進行抗感染和營養支持等治療。血必凈組：在上述常規治療基礎上，予血必凈(天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字Z20040033)100 mL+0.9%NaCl 100 mL靜脈滴注，在40 min內滴完，2次/d。綜合治療組：在常規治療及血必凈治療的基礎上，在股靜脈或頸內靜脈留置雙腔導管(美國箭牌愛諾CS-24301-E中心靜脈導管)，采用瑞典金寶Grmbro Prismaflex血濾機進行CVVH治療，配套使用NA69-ST(帶負電荷100 mv的膜材)血濾器及相應管路，血濾時間是8～115(68.45±5.01)h，采用前置換方法，置換液配方為邯鄲市中心醫院配方：A液為0.9% NaCl 3 000 mL、5%葡萄糖1 000 mL、10%葡萄糖酸鈣35～40 mL、10%KCl 8～10 mL和25%MgSO43.2 mL；B液為5%NaHCO3250 mL，另一液路輸入。根據患者血電解質濃度適當調整配方。置換液流量35～50 mL/(kg·h)，血液流速為170～230 mL/h,由患者體內的液體負荷決定超濾量。有11例患者因凝血指標異常，對其進行無肝素血濾，其余患者均使用普通肝素抗凝。首先用0.9%NaCl 2 500～3 500 mL加普通肝素(5～10 IU/kg)預沖血濾機30 min，然后給予肝素負荷量3 000～4 000 IU，繼之以維持量7～10 IU/(kg·h)持續輸入。在上述治療過程中，監測部分活化凝血酶時間APTT，隨時調整肝素維持量。

1.3觀察指標 各組患者入院治療前及治療72 h后分別抽取上肢靜脈血液10 mL，在4 ℃下，3 000 r/min的離心機中離心20～30 min，取上清液1.5 mL，吸入清潔干燥的EP管內，然后保存于-80 ℃低溫冰箱。根據治療前及治療72 h后的最差指標計算出急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ)和序貫器官功能衰竭評分(SOFA)用以評價病情的嚴重程度及臟器功能損傷情況。使用美國貝克曼庫爾克Synchron CX5全自動生化分析儀檢測肝功能[谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)]、腎功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]。白細胞總數(WBC)檢測由邯鄲市中心醫院檢驗科完成。采用免疫化學發光法(雙抗體夾心法)測定降鈣素原(PCT)，微量注射器吸取20 μL血清注入德國西門子ADVIA Centaur 240檢測系統，2～4 h出結果。C反應蛋白(CRP)的測定采用免疫比濁法(試劑和儀器購自德國Brahms公司)。血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)采用酶聯免疫吸附劑測量法(ELISA)檢測，試劑盒由美國Novatein Bilsciences公司生產，嚴格按照說明書在常溫(20～25 ℃)的環境下操作。

2 結 果

2.13組治療前及治療72 h后病情嚴重程度比較治療后3組APACHEⅡ、SOFA評分均較治療前降低(P均<0.05)，且血必凈組APACHEⅡ、SOFA評分改善較常規治療組更顯著(P均<0.05)，綜合治療組APACHEⅡ、SOFA評分改善較常規治療組和血必凈組更顯著(P均<0.05)。見表1。

表1 各組治療前后病情嚴重程度及臟器功能評分比較分)

2.23組治療前及治療72 h后炎癥指標比較 治療后3組血液中WBC、CRP、PCT含量均較治療前明顯下降(P均<0.05)，血必凈組WBC、CRP、PCT的改善較常規治療組更加明顯(P均<0.05)；綜合治療組WBC、CRP、PCT較常規治療組及血必凈組下降更加顯著(P均<0.05)。見表2。

2.33組治療前及治療72 h后肝、腎功能指標比較3組治療后肝、腎功能指標均較治療前下降(P均<0.05)，血必凈組上述各項指標的改善較常規治療組顯著(P均<0.05)，聯合治療組以上指標與常規治療組及血必凈組比較恢復更加顯著(P均<0.05)。見表3。

表2 3組治療前后炎性指標比較

表3 3組治療前后炎性指標比較

2.43組治療前及治療72 h后血清中TNF-α、IL-8含量比較 治療后3組血清中TNF-α、IL-8含量均較治療前下降(P均<0.05)，血必凈組血清中TNF-α和IL-8含量較常規治療組顯著下降(P均<0.05)，聯合治療組血清中TNF-α和IL-8含量改善較常規治療組及血必凈組下降更顯著(P均<0.05)。見表4。

表4 3組治療前后炎性因子水平比較

3 討 論

膿毒癥是危害人類健康的公共衛生問題，其本質是機體內炎癥反應(SIRS)和抗炎反應相互作用的結果。機體由于感染或者組織損傷引起炎癥系統的激活，大量促炎遞質和抗炎遞質釋放，炎性反應失控，使組織器官功能損傷。這些遞質以瀑布式級連反應的方式激活、以正負反饋進行調控、以自分泌、旁分泌的形式分布在局部或全身，動物及臨床實驗證實，膿毒癥的病理過程是十分復雜的，與氧化應激、神經內分泌調控、肝臟、腎臟、免疫等多系統功能損傷密切相關[3]。因此，預防及治療膿毒癥的關鍵是阻斷產生炎癥遞質的級聯反應，降低體內的炎癥遞質含量。

膿毒癥的發生、發展是一個動態、持續的過程，目前臨床上多采用APACHEⅡ、SOFA評分并結合WBC、CRP、PCT來評價膿毒癥患者的病情輕重和愈后。APACHEⅡ是臨床上評估危重患者病情及預后的常用工具，它是通過量化患者年齡、急性生理狀況、慢性健康狀況三方面，對患者進行綜合評價，病情危重度與得分成正相關，為臨床快速分級和研究分層提供了量化指標。SOFA評分在上世紀70年代由Marshall等制定提出，80年代用于多臟器功能衰竭的評分。SOFA評分系統不是用來預測結果，而是描述MODS的發生、發展的過程，并具有客觀簡單易行、動態持續監測、容易獲得以及無創可靠等優點，其分值越高，患者病情越重。WBC、CRP、PCT是臨床上評價炎癥的常用指標。WBC反映感染灶的范圍及其嚴重程度，患者對病原微生物的反應能力。CRP是由肝臟合成的急性期時相蛋白，在機體遭受感染和組織損傷等應激反應時急劇、快速的升高。已有研究表明，CRP在膿毒癥的診斷中具有極其重要的應用價值，病情越重，其在血液中的含量也越高[4]。在嚴重細菌感染的患者血漿中PCT濃度大幅上升，而在慢性炎癥、局部感染、病毒感染和自身免疫排斥反應PCT濃度不增加[5]，因此不僅把PCT當做膿毒癥診斷的標志物，還是判斷患者病情輕重程度的指標。PCT一般在機體感染后2～4 h開始上升，16～24 h達到頂峰，可持續至數周。

當嚴重感染時可以導致免疫反應，對該免疫反應進行調節的就是機體產生的細胞因子，如TNF-α和IL-8，這些促炎細胞因子的大量釋放可以誘導過度的SIRS，損傷機體的自身細胞，引起多臟器功能障礙。TNF-α是目前已知在炎癥中出現最早的促炎因子，由單核巨噬細胞和內皮細胞產生，可以誘發細胞因子的級聯反應，產生IL-8以及其他炎癥遞質。目前一般認為，TNF-α在膿毒癥激發的炎癥因子瀑布反應中起關鍵作用[6]。IL-8屬于趨化性細胞因子，在炎癥反應中，主要介導中性粒細胞的聚集、黏附和活化，使細胞內的鈣離子濃度升高，溶酶體酶釋放，促進其脫顆粒，呼吸爆發，大量生物活性物質的產生[7]。

由于膿毒癥治療費用昂貴，病死率高，國內外相繼出版了膿毒癥及膿毒癥休克治療指南，其內容包括早期目標導向治療、液體復蘇、抗生素的應用、血管活性藥物的應用、激素應用、控制血糖等，但遺憾的是收效甚微，病死率居高不下。抗炎癥遞質藥物，如IL-1受體拮抗劑、抗TNF單抗等雖然可以提高實驗動物的存活率，改善其預后，但在臨床研究中相繼失敗，有的甚至產生很大的不良反應。究其原因，是機體內產生炎癥遞質的免疫反應的復雜性與缺乏免疫調節治療等息息相關。

血必凈注射液是從當歸、丹參、赤芍、紅花、川芎等中草藥中提取的一種中藥制劑，阿魏酸、紅花黃色素、芍藥苷、丹參素、原兒茶醛等為主要的有效成分。大量的基礎實驗和臨床研究證明，阿魏酸可以促進機體的細胞免疫和體液免疫[8]。川芎嗪可以使細胞內的鈣離子濃度升高，使血管擴張。丹參可抑制血小板的黏附和聚集，改善微循環。赤芍在炎性反應中，可改善局部的血液循環，降低毛細血管的通透性，減少滲出，促進炎癥局限。現代藥理學證明，血必凈注射液可有效地抑制炎癥瀑布樣反應，阻止炎性遞質的釋放，改善微循環，調節過高或過低的免疫應答，避免應激反應導致的組織損傷，保護和修復受損的臟器功能[9]。袁偉燕等[10]證實，血必凈通過調節促炎、抗炎反應的平衡，顯著延長膿毒癥大鼠的生存時間，提高生存率，明顯改善了動物的預后。循證醫學研究表明，血必凈大量應用于膿毒癥患者，可減輕炎癥反應，逆轉臟器功能衰竭，降低病死率，療效顯著[11]。本研究結果表明，膿毒癥患者APACHEⅡ、SOFA評分以及WBC、CRP、PCT明顯升高，肝、腎功能損傷嚴重，血漿中炎性因子TNF-α和IL-8高表達，各組治療前比較無統計學意義，在治療72 h后上述指標均顯著下降，且血必凈組和綜合治療組較常規治療組下降更顯著。

在過去的20年間，CVVH在急危重癥救治領域取得了重大進步。因其具有清除機體內的細菌產物和炎癥因子、促進臟器功能恢復等優勢，被廣泛用于膿毒癥的支持治療[12]。除此之外，CVVH的優勢還在于它對尿素氮、肌酐等中、小分子代謝產物的清除，以及精細調控機體內環境，糾正水、電解質酸堿平衡紊亂，穩定血流動力學，連續、緩慢地清除水分，改善膿毒癥患者的臟器功能損傷及預后。在本次研究中，患者經血必凈聯合CVVH治療72 h后，AST、ALT、TBil、DBil、BUN、Cr均明顯好轉，臟器損傷改善明顯，血漿中TNF-α和IL-8含量降低，有效抑制了炎性因子升高的趨勢，與常規治療組、血必凈組比較均有統計學意義。由此推測，有效的聯合治療可能與以下因素有關：①抑制過度的炎性反應，維持機體內促炎和抗炎反應的平衡，阻止對組織器官的損傷。②通過清除炎癥遞質，改善單核細胞的抗原呈遞功能，調節機體免疫應答，使抗炎因子低表達，重建機體免疫平衡內穩態。

綜上所述, 血必凈聯合血液濾過充分體現了對膿毒癥患者多層次、多中心、多靶點的治療策略，其不僅改善了患者的血液微循環、減輕炎性因子對臟器所造成的損害，而且對器官功能起到支持作用，從而改善膿毒癥患者的病情及預后，而且不良反應少，在臨床上具有推廣應用價值。