血清總膽紅素和γ-谷氨酰轉肽酶與2型糖尿病患者低度白蛋白尿的相關性研究

商書霞，趙軍魁，孫秋杰，丁增學，賈紅麗，宋光耀，郭洪濤

(1. 冀中能源峰峰集團有限公司總醫(yī)院，河北 邯鄲 056200；2. 華北醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)集團有限公司，河北 石家莊 050066；3. 河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境因素共同作用所致的代謝性疾病，長期發(fā)展，會出現(xiàn)腎功能受損，其病理基礎為動脈粥樣硬化，而氧化應激及內皮功能紊亂參與動脈粥樣硬化的形成。目前研究顯示，血清γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)可作為代謝綜合征的預測因子[1]，其水平可反映體內氧自由基對細胞氧化損傷的嚴重程度，是評估氧化應激程度的早期敏感指標[2]。GGT可催化γ-谷氨酰基轉移，介導細胞外谷胱甘肽(GSH)水解半胱氨酰-甘氨酸反應，產(chǎn)生陰離子自由基和過氧化氫，參與氧化應激過程，從而損害腎組織。而膽紅素是機體天然的抗氧化因子，具有很強的抗氧化能力，可清除機體氧化應激產(chǎn)生的有害物質， 保護機體各器官免受損害，其中包括腎功能的損害[3-4]，血清總膽紅素(TBil)水平升高是2型糖尿病(T2DM)發(fā)病的潛在保護因素[5]。微量白蛋白尿[尿白蛋白/肌酐比值(UACR)30～300 mg/g]為早期糖尿病腎病的主要表現(xiàn)，往往提示糖尿病腎病已經(jīng)發(fā)生，其被認為是血管內皮功能受損的標志，與氧化應激有關[6]。低度白蛋白尿是指UACR處于正常范圍內(<30 mg/g)的高限，目前國內外關于血清TBil和GGT與T2DM患者低度白蛋白尿相關性的研究很少，故本研究收集T2DM患者的臨床資料進行了相關分析，旨在為早期干預、避免糖尿病腎病事件的發(fā)生提供一定的臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年2月—2016年12月在冀中能源峰峰集團有限公司總醫(yī)院內分泌科住院且符合WHO(1999年)制定的糖尿病診斷標準的T2DM患者462例，男250例，女212例；年齡27～70(60.72±8.68)歲；病程0.3～19(9.40±5.97)年。排除1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他內分泌疾病引起的繼發(fā)性糖尿病者，伴糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等嚴重急性并發(fā)癥者，有肝炎病史、藥物及酒精性肝損傷者，血清谷草轉氨酶(AST)和/或谷丙轉氨酶(ALT)>40 IU/L者，GGT>50 IU/L者，TBil≤3 μmol/L和TBil≥50 μmol/L者，惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、貧血及感染者，嚴重心腎功能不全者，微量白蛋白尿及大量白蛋白尿者，腎小球過濾率(eGFR)小于60 mL/(min·1.73 m2)及血肌酐(SCr)>133 μmol/L者，惡性腎腫瘤、腎小球腎炎、腎病綜合征、狼瘡腎病、痛風腎者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集入選患者的臨床資料和實驗室檢測指標。①一般資料包括姓名、性別、年齡、病程、身高、體質量、血壓、吸煙及飲酒情況，其中身高數(shù)據(jù)精確到0.1 cm，體質量測量精確到0.1 kg，計算體質量指數(shù)(BMI=體質量/身高)。血壓測量時要求被測對象取坐位，安靜狀態(tài)下或至少休息5 min，使用加壓袖帶汞柱式血壓計測量，肘部置于心臟同一水平，至少測量2次，間隔時間1～2 min，取其平均值。②實驗室檢查：采用Hitachi7600型全自動生化分析儀(日本日立公司)測定血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、肝功能(ALT、AST、GGT、TBil)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、SCr水平，采用科寶Pailo300型尿生化儀測定尿白蛋白和尿肌酐水平。血液標本采集要求患者禁食8～10 h，次日清晨空腹采肘靜脈血，并立即送往檢驗科進行檢測，估算的eGFR由以下公式計算：eGFR=186×(SCr×0.011)-1.154×年齡-0.203×1.233×0.742(女性)[7]。尿液標本要求留取晨尿(7：00)5～10 mL，經(jīng)充分震蕩，3 000 r/min離心10 min后，以速率散射比濁法測定尿白蛋白水平，以堿性苦味酸法測定尿肌酐水平，計算UACR。

1.2.2 分組方法 根據(jù)TBil中位數(shù)16.8 μmol/L分為低TBil組和高TBil組，根據(jù)GGT中位數(shù)23.0 IU/L分為低GGT組和高GGT組，比較各組臨床及實驗室指標的差異；根據(jù)UACR的四分位切點分為Q1組(UACR 0～2.28 mg/g)、Q2組(UACR>2.28～3.63 mg/g)、Q3組(>3.63～6.19 mg/g)、Q4組(UACR>6.19～30.0 mg/g)，統(tǒng)計各組血清TBil、GGT水平，分析血清TBil、GGT水平與UACR的關系。

2 結 果

2.1 不同TBil組臨床和實驗室指標比較 低TBil組BMI、SBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、ALT、GGT、UACR均明顯高于高TBil組(P均<0.05)，HDL-C明顯低于高TBil組(P<0.05)。見表1。

2.2 不同GGT組臨床和實驗室指標比較 高GGT組BMI、SBP、FPG、HbA1c、TG、ALT、UACR均明顯高于低GGT組(P均<0.05)，TBil明顯低于低GGT組(P<0.05)。見表2。

表1 不同TBil組臨床和實驗室指標比較

組別nTC/(mmol/L)TG/(mmol/L)LDL-C/(mmol/L)HDL-C/(mmol/L)ALT/(IU/L)AST/(IU/L)GGT/ (IU/L)UACR/(mg/g) 低TBil組2214.76±1.34①1.96±1.09①3.82±1.45①1.10±0.46①29.01±10.19①21.68±11.1331.03±17.54①11.06±4.77①高TBil組2414.45±1.031.63±0.923.49±1.291.19±0.4520.27±9.5120.99±9.5923.10±14.399.12±4.03

注：①與高TBil組比較,P<0.05；1mmHg=0.133kPa。

2.3 T2DM患者UACR與其他指標的相關性UACR與SBP(r=0.103，P=0.027)、FPG(r=0.129，P=0.005)、HbA1c(r=0.159，P=0.001)、GGT(r=0.104，P=0.026)呈正相關，而與TBil(r=-0.493，P=0.000)呈負相關。

表2 不同GGT組臨床和實驗室指標比較

組別nTC/(mmol/L)TG/(mmol/L)LDL-C/(mmol/L)HDL-C/(mmol/L)ALT/(IU/L)AST/(IU/L)TBil/(μmol/L)UACR/(mg/g)低GGT組2264.54±1.101.67±0.943.55±1.341.16±0.3620.81±9.7520.69±9.7417.53±3.599.95±4.19高GGT組2364.74±1.321.95±1.08①3.83±1.451.12±0.4528.81±10.88①21.34±10.8915.39±3.85①11.03±4.72①

注：①與低GGT組比較,P<0.05。

2.4 UACR水平四分位后與血清TBil、GGT的Logistic回歸分析 與Q1組相比，Q3、Q4組GGT水平明顯升高(P均<0.05)，OR值和95%CI分別為1.037[1.019，1.055]、1.037[1.017，1.058]；在校正性別、年齡、病程、BMI 、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST后，以上相關性依然存在，OR值和95%CI分別為1.024[1.006，1.043] (P=0.009)、1.023[1.005，1.040](P=0.011)。與Q1組相比，Q2、Q3、Q4組TBil水平逐漸降低(P均<0.05)，OR值和95%CI分別為1.074[1.011，1.140]、1.107[1.038，1.181]、1.292[1.199，1.392]；在校正性別、年齡、病程、BMI 、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST后，與Q1組相比，Q4組OR值和95%CI為1.091[1.026，1.160]，P=0.006。見表3和表4。

表3 不同UACR組血清TBil、GGT水平比較±s)

注：①與Q1組比較，P<0.05。

3 討 論

微量白蛋白尿是早期診斷糖尿病腎病較為敏感、可靠的指標，其出現(xiàn)提示腎小球已發(fā)生損害。氧化應激參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，氧化應激代謝產(chǎn)物可破壞足細胞，損害腎小球毛細血管基底膜，增加微血管通透性，誘導系膜細胞上調系膜細胞內纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的表達，同時導致轉化生長因子-β1(TGF-β1)的高分泌，促進細胞外基質的沉積[8]。目前研究顯示，血清膽紅素可清除氧自由基，抑制脂質及脂蛋白氧化，具有抗炎和抗氧化作用[9-10]。而血清GGT參與機體的氧化還原反應，可氧化LDL，導致動脈粥樣斑塊的破裂[11]。有研究表明，氧化應激反應發(fā)生的關鍵催化劑為游離鐵，當游離鐵過多時，GSH分解產(chǎn)物可以作為強還原劑，誘導細胞內GGT增多，進而發(fā)生氧化應激；而且GGT在大量游離鐵的參與下，可攜帶α載脂蛋白、β載脂蛋白、清蛋白，并結合CD68+巨噬細胞和氧化型LDL，共同聚集在有炎癥和損傷的動脈壁上，形成斑塊[10]。故考慮血清GGT與T2DM患者糖尿病腎病發(fā)生存在密切聯(lián)系，且相關研究顯示，隨著GGT水平升高，T2DM患者的病死率上升[12]。

表4 T2DM患者UACR與血清GGT和TBil的Logistic回歸分析

注：Model 1 為未調整；Model 2為 調整性別、年齡、病程、BMI 、SBP、DBP后；Model 3為 進一步調整FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST后。

Sun 等[13]研究結果提示，血清GGT與UACR相關，在校正干擾因素后，隨著血清GGT水平升高，UACR水平仍隨之升高，OR值和95%CI為1.22[1.04，1.43]。Okada 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清TBil的降低是T2DM患者白蛋白尿發(fā)生發(fā)展的危險因素。本研究中，低TBil組UACR明顯高于高TBil組，高GGT組UACR明顯高于低GGT組，提示隨著TBil的降低、GGT的升高，UACR上升；相關分析發(fā)現(xiàn)UACR與GGT呈正相關，與TBil呈負相關；Logistic回歸分析也顯示，隨著UACR的升高，GGT逐漸升高，TBil逐漸降低。提示血清TBil及GGT水平有可能成為早期T2DM腎病發(fā)生風險的預測因素，通過檢測血清TBil和GGT水平，及早給予干預，可預防及延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。