生物制品研發(fā)項(xiàng)目中臨床試驗(yàn)階段的風(fēng)險(xiǎn)管理研究

周曉飛

【摘 要】臨床試驗(yàn)是生物制品研發(fā)過程中的重要環(huán)節(jié)，目的是為驗(yàn)證生物制品的安全性和可靠性提供科學(xué)的數(shù)據(jù)支持。對臨床試驗(yàn)中風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識與管理不足使得臨床試驗(yàn)的開展具有很多不確定性，嚴(yán)重時甚至?xí)?dǎo)致項(xiàng)目夭折。文章基于臨床試驗(yàn)階段活動的特點(diǎn)，結(jié)合實(shí)際臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中的經(jīng)驗(yàn)，對生物制品研發(fā)項(xiàng)目中臨床試驗(yàn)階段的風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行了初步研究。

【關(guān)鍵詞】生物制品；臨床試驗(yàn)；風(fēng)險(xiǎn)識別；風(fēng)險(xiǎn)評價

對于生物制品公司而言，不斷有安全高效的新產(chǎn)品投放市場是維持公司競爭力和持久發(fā)展的核心。而臨床試驗(yàn)是生物制品研發(fā)過程的一個重要環(huán)節(jié)，為驗(yàn)證生物制品安全性和可靠性提供了科學(xué)的數(shù)據(jù)。在生物制品公司中的新藥研發(fā)項(xiàng)目是最艱巨、最復(fù)雜、周期最長的工作，這其中的臨床試驗(yàn)階段耗資巨大、不確定因素多，因此，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目經(jīng)常面臨進(jìn)度拖延、費(fèi)用超出預(yù)算的情況發(fā)生，急需探索有效的風(fēng)險(xiǎn)管控方法。

一、生物制品研發(fā)項(xiàng)目

（一）生物制品研發(fā)項(xiàng)目概述

生物制品是指應(yīng)用細(xì)胞工程、基因工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)，進(jìn)行細(xì)胞、微生物、各種組織以及液體等生物材料的制備，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。生物制品的研發(fā)過程是從發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)開始，一直到生物制品成功地投放市場為止。生物制品的研發(fā)過程是不斷通過各種研究使產(chǎn)品的性能得到改善，并通過一系列體外試驗(yàn)、動物試驗(yàn)和人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果來證明研究產(chǎn)品的有效性和安全性，經(jīng)過衛(wèi)生監(jiān)管部門嚴(yán)格的科學(xué)審查評價和認(rèn)可，最后獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的上市許可證才能投放市場。

（二）生物制品研發(fā)項(xiàng)目特點(diǎn)

第一，風(fēng)險(xiǎn)水平高。一是大約5000個化合物中僅有1個產(chǎn)品能夠最終上市，二是研發(fā)投資項(xiàng)目的所有上市的產(chǎn)品中僅有30%能夠獲得收益，三是規(guī)模大且有足夠產(chǎn)品線的公司才能有費(fèi)用用于投資研發(fā)，四是規(guī)模小的公司不能自主研發(fā)大量新藥，因此風(fēng)險(xiǎn)更高；第二，復(fù)雜性。一是許多項(xiàng)目可以平行開展時更加復(fù)雜，二是很多項(xiàng)目僅是常規(guī)研發(fā)，三是攻擊的目標(biāo)疾病的更為復(fù)雜；第三，研發(fā)周期長。研發(fā)一個新藥通常需要10到15年的時間；第四，資源需求消耗大。一是研發(fā)一個新藥的費(fèi)用逐年遞增，大約每年10%，二是員工費(fèi)用是研發(fā)投資的主要部分。

二、生物制品研發(fā)項(xiàng)目臨床試驗(yàn)階段風(fēng)險(xiǎn)管理的意義

不確定性是生物制品研發(fā)項(xiàng)目的特性，因此風(fēng)險(xiǎn)也貫穿項(xiàng)目的始終，一直是項(xiàng)目工作的一部分，沒有人能夠完全避免項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)。在當(dāng)今快速發(fā)展變化和競爭不斷激烈的市場環(huán)境下，公司必須做好比以前能夠更充足的準(zhǔn)備來應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)才能維持競爭力。在臨床試驗(yàn)階段更系統(tǒng)更有效地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的重要性，不僅可以輔助項(xiàng)目管理更好地控制費(fèi)用、資源和質(zhì)量，而且可以通過縮短產(chǎn)品上市周期來加快技術(shù)開發(fā)和創(chuàng)造更多商業(yè)機(jī)會，提高企業(yè)的核心競爭力。此外，在臨床試驗(yàn)階段更系統(tǒng)更有效地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理還能更好的項(xiàng)目成功機(jī)會，避免進(jìn)度拖延、預(yù)算超支，加快產(chǎn)品上市、降低項(xiàng)目整體費(fèi)用，使得制定更切實(shí)可行和更準(zhǔn)確的計(jì)劃成為可能。

三、生物制品研發(fā)項(xiàng)目中臨床試驗(yàn)各階段的風(fēng)險(xiǎn)管理

（一）臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段

在項(xiàng)目開始準(zhǔn)備時即做好風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)劃，撰寫風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃并在項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)成員的審核討論后定稿，并附最初的風(fēng)險(xiǎn)清單。這一階段中各種核心文件都處于準(zhǔn)備階段，需要不同部門團(tuán)結(jié)協(xié)作，同時研究藥品的準(zhǔn)備工作也處于項(xiàng)目研發(fā)的關(guān)鍵路徑上，而且研究藥品的準(zhǔn)備工作需要幾個部門協(xié)作共同完成，尤其是工廠人員的參與。工廠人員與臨床試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)成員的工作模式完全不同，對臨床試驗(yàn)的情況了解較少，因此需要供應(yīng)鏈部門經(jīng)理對工廠管理人員做簡單必要的培訓(xùn)，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目經(jīng)理對此項(xiàng)活動需格外關(guān)注。

（二）啟動階段

這一階段重點(diǎn)是要對研究者做好充分的培訓(xùn)，包括研究方案以及臨床試驗(yàn)相應(yīng)法規(guī)。研究者培訓(xùn)會通常是申辦方講解臨床試驗(yàn)方案，對培訓(xùn)的方式可以考慮新的嘗試，比如安排讓研究者講解方案、知情同意過程和臨床試驗(yàn)的法規(guī)，效果會更好，可以了解研究者對研究方案以及相關(guān)的流程的理解是否正確和透徹，在這方面的如果有問題就可以及時發(fā)現(xiàn)并糾正。

（三）受試者入組訪視階段

這一階段面臨的最大風(fēng)險(xiǎn)是受試者入組問題，按照計(jì)劃的入組時間納入符合條件的受試者，完成入組計(jì)劃。在項(xiàng)目開始之前與機(jī)構(gòu)研究者共同商討做好受試者招募策略和管理計(jì)劃，對于入組困難的研究組制定尤為詳盡的受試者招募計(jì)劃，可以細(xì)化到每個參與研究分中心的每周甚至每日入組受試者例數(shù)目標(biāo)，在開始入組后按日審核入組動態(tài)，并與項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)和研究者溝通討論進(jìn)一步入組策略的實(shí)施。比如入組開始一周后還未完成目標(biāo)入組人數(shù)的20%時考慮增加新的研究現(xiàn)場。入組時充分做好受試者的知情同意工作，詳細(xì)講解臨床試驗(yàn)的信息、訪視計(jì)劃、訪視過程中的具體檢查內(nèi)容、采血計(jì)劃以及受試者參與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，回答受試者提出的所有疑問，使受試者對參與臨床試驗(yàn)有足夠的了解與認(rèn)識，避免臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)展過程中發(fā)生的受試者拒絕采血、訪視超過窗口期以及較多的受試者脫落問題。

（四）數(shù)據(jù)收集階段

這一階段要重點(diǎn)關(guān)注研究現(xiàn)場原始文件的質(zhì)量，避免臨床試驗(yàn)項(xiàng)目方案設(shè)計(jì)中要求收集的研究數(shù)據(jù)的不完整甚至缺失，做到由臨床試驗(yàn)項(xiàng)目報(bào)告的每一個數(shù)據(jù)都可以溯源并與原始數(shù)據(jù)保持一致。臨床研究協(xié)調(diào)員要定期拜訪研究中心進(jìn)行數(shù)據(jù)核查并撰寫監(jiān)查報(bào)告，對于監(jiān)查過程中發(fā)現(xiàn)的問題及時與研究者和研究現(xiàn)場工作人員溝通并商討采取及跟進(jìn)問題的解決。同時在這個階段要重點(diǎn)關(guān)注實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)，這部分?jǐn)?shù)據(jù)會用于最終臨床試驗(yàn)項(xiàng)目總結(jié)報(bào)告中有關(guān)產(chǎn)品有效性的分析，決定著臨床試驗(yàn)的成敗。需要格外注意的是在重視實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的同時要密切關(guān)注檢測的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，當(dāng)獲知檢測活動未按既定進(jìn)度進(jìn)行時，要盡早與數(shù)據(jù)管理部門、統(tǒng)計(jì)分析部門以及醫(yī)學(xué)撰寫部門相關(guān)同時溝通并商討工作進(jìn)度調(diào)整，以保障調(diào)整后的工作進(jìn)度計(jì)劃又足夠的人力資源保障，在實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果出現(xiàn)延誤情況下使這一不利事件對整個臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的不利影響降到最低。

（五）統(tǒng)計(jì)分析階段和總結(jié)報(bào)告階段

統(tǒng)計(jì)分析階段主要有公司內(nèi)部的統(tǒng)計(jì)師和程序員共同完成，風(fēng)險(xiǎn)因素相對較少，風(fēng)險(xiǎn)值也比較低，因此只要強(qiáng)調(diào)團(tuán)隊(duì)成員嚴(yán)格遵守統(tǒng)計(jì)分析活動相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和活動績效目標(biāo)要求，及時提醒在進(jìn)度計(jì)劃內(nèi)提交按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃生成的各項(xiàng)列表，以順利進(jìn)展到最終結(jié)果總結(jié)報(bào)告的撰寫環(huán)節(jié)。總結(jié)報(bào)告階段也是由公司內(nèi)部團(tuán)隊(duì)成員共同完成，風(fēng)險(xiǎn)因素也相對較少，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率及風(fēng)險(xiǎn)的影響均較低，選擇有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)撰寫人員會避免很多風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，在這一階段涉及到總結(jié)報(bào)告的團(tuán)隊(duì)審核，在團(tuán)隊(duì)內(nèi)部做到充分溝通與討論，以最終交付高質(zhì)量的研究總結(jié)報(bào)告。

四、結(jié)束語

風(fēng)險(xiǎn)管理是不斷完善的動態(tài)過程，文章應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的知識對于生物制品研發(fā)項(xiàng)目中臨床試驗(yàn)階段的風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行了初步探討，以期能夠在臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目管理中融入風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，并對實(shí)際的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理起到協(xié)助作用。

【參考文獻(xiàn)】

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[2]李曉玲.生物制品研發(fā)項(xiàng)目中臨床試驗(yàn)階段的風(fēng)險(xiǎn)管理研究[D].中國科學(xué)院大學(xué)（工程管理與信息技術(shù)學(xué)院），2016.