眼部結構侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌療效及治療策略探討

朱 奕，王勝資，程玉書，李瑞辰

1.復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院放療科，上海 200031；2.復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院放射科，上海 200031

腺樣囊性癌是來源于涎腺組織的惡性腫瘤，其中以腮腺最為常見，其次為頜下腺，小涎腺則廣泛分布在腭、鼻腔、鼻竇、舌和氣管中。以往的研究顯示，這種惡性腫瘤生長緩慢，但是容易出現周圍組織侵犯及神經浸潤的現象。鼻腔鼻竇腺樣囊性癌是少見的頭頸部惡性腫瘤，由于發病部位隱匿而常被延誤治療，多數患者確診時已為晚期。由于鼻腔鼻竇特殊的解剖位置及腺樣囊性癌的獨有特性，有部分患者在確診時已有眼部的侵犯，該類患者常要面臨治療方式的選擇。是選擇手術切除原發腫瘤及眶內容物的剜除術還是放療保留眼球，亦或是手術與放療的如何序貫治療問題都是醫患共同面臨的挑戰。本研究回顧性收集鼻腔鼻竇腺樣囊性癌伴有眼部侵犯患者的治療及預后情況，分析其臨床資料，探討有眼部侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的治療策略，為臨床工作提供依據。

1 資料和方法

1.1 研究設計

本研究分析2005年1月—2017年10月在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院放療科接受治療的138例鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者。其中54例患者有眼部結構的侵犯（包括眶上下裂、眶底、眶尖、淚囊、眼眶和眼瞼）。所有患者在研究入組時均無遠處轉移，排除既往有其他惡性腫瘤史及合并其他惡性腫瘤病史的患者。通過門診隨訪、電話及信訪的方式獲得隨訪資料。主要終點為總生存期，定義為自放療開始至任何原因引起死亡的時間或至最后1次隨訪的時間。在分析有眼部侵犯的患者情況時將有鼻咽、齒槽、顱底及顱內部位侵犯的患者定義為其他高危部位侵犯，一并納入研究。

1.2 治療方式

138例患者均接受過直線加速器6 MV X射線的放療，根據放療方式分為3組：單純放療組、術前放療組及術后放療組。手術治療的策略是盡可能完整地切除原發性腫瘤組織，之后根據病理切緣情況、神經浸潤與否和術前分期決定是否給予術后放療，術前放療的主要目的是降低腫瘤分期及縮小腫瘤范圍，利于手術治療。在此基礎上對54例有眼部侵犯的患者進一步分組，分為眶內容物剜除組和保留眼球組。分別比較不同的治療方式及是否采取眶內容物剜除術對有眼部侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的療效差異。

1.3 統計學處理

本研究采用SAS?9.2和R 3.1.4軟件進行數據統計分析。對總生存期采用Kaplan–Meier估計法，制作Kaplan-Meier曲線，其組間比較時采用時序檢驗，并適時進行Cox比例風險回歸分析，提供風險比及其95%CI；分類變量組間比較采用Pearson χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 研究結果

2.1 基線資料及臨床特點

本研究共納入138例經復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院病理證實的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者。患者年齡為14～74歲，平均（51.0±11.6）歲，男性74例（53.6%），女性64例（46.4%）。鼻腔為最常見的原發部位，共97例（70.3%），其次為上頜竇36例（26.1%）、其他鼻竇部位共5例（3.6%）。有眼部侵犯者為54例（39.1%），無眼部侵犯者為84例（60.9%）。保留眼球者為124例（89.9%），行眶內容物剜除者為14例（10.1%）。采用美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）鼻腔鼻竇癌分期方法，臨床分期以Ⅲ～Ⅳ期為主，共97例（70.2%）（表1）。

2.2 治療方式及不良反應

全部患者均接受過直線加速器6 MV X射線的放療，其中術前放療為24例（17.4%），術后放療為86例（62.3%），單純放療為28例（20.3%）。放療的平均劑量為（64.8±4.5）Gy，中位劑量為66.0 Gy。在54例有眼部結構侵犯的患者中，14例行眶內容物剜除術，40例患者保留眼球結構（表2）。54例有眼部侵犯的患者中，術前放療16例（29.6%），術后放療24例（44.4%），單純放療14例（25.9%）。54例有眼部侵犯的患者中，保留眼球者放療的平均劑量為（65.3±4.1）Gy，中位劑量為66.0 Gy（表3）；行眶內容物剜除術的患者的放療平均劑量為（64.2±7.5）Gy，中位劑量為65.0 Gy。與放療相關的主要不良反應包括口干、視路損傷、聽力下降和張口困難等，其總發生率分別為66.2%、60.8%、9.1%和7.9%。

表 1 患者的基線資料及臨床特點Tab. 1 Demographics and clinical characteristics at baseline among all treated patients［n(%)］

表 2 所有患者的治療方式及劑量Tab. 2 Type and dose of radiotherapy among all treated patients［n(%)］

表 3 眼部結構有侵犯的患者的治療方式及劑量Tab. 3 Type and dose of radiotherapy among patients with invasion of eye orbit［n(%)］

2.3 生存分析

隨訪的中位時間為5.8年。共有37例（26.8%）患者出現了復發或遠處轉移的不良事件，其中復發18例，遠處轉移19例。肺為最常見的轉移部位，共15例（78.9%），其次依次為肝臟2例（10.5%），骨1例（5.3%），腦1例（5.3%）。所有患者1、3、5和11年的總生存率（overall survival，OS）分別為97.0%、89.7%、85.2%和71.6%（圖1A）。54例有眼部侵犯的患者的1、3、5和11年的OS分別為94.4%、81.3%、71.4%和66.6%。84例無眼部侵犯的患者的1、3、5和11年的OS分別為98.8%、95.6%、93.9%和75.4%（圖1B）。54例有眼部侵犯的患者中40例保留眼球者的1、3、5和11年的OS分別為97.4%、88.7%、84.1%和84.1%。54例有眼部侵犯的患者中14例手術剜除眶內容物者的1、3、5和11年的OS分別為85.7%、61.9%、44.2%和29.5%（圖1C）。所有患者按照腫瘤T分期分析結果顯示，早期患者（T1期+T2期）的OS明顯優于T3、T4a及T4b期的中晚期患者（T1期+T2期 vs T3期，P＜0.001；T1期+T2期 vs T4a期，P＜0.001；T1期+T2期 vs T4b期，P＜0.017，表4）。

2.4 眼部侵犯患者的療效分析

有眼部侵犯者54例，無眼部侵犯者84例，兩者OS比較差異有統計學意義（P=0.016，表5），提示無眼部侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者的療效明顯優于有眼部侵犯的患者。對54例有眼部侵犯的患者按照是否保留眼球分層分析后發現保留眼球組生存優于眶內容物剜除組（P=0.002，表6）。進一步對該54例患者的腫瘤范圍進行討論，分析有高危部位侵犯是否影響OS，差異無統計學意義（眶內容物剜除組39例 vs 保留眼球組15例，P=0.083，表7）。該結果可能與樣本量較小有關，但有趨勢表明可能由于眶內容物剜除組中多數患者有其他高危部位的侵犯，故造成生存率降低。按照放療方式分析54例有眼部侵犯的患者的OS，術前放療效果較好，但可能因為樣本量的原因差異無統計學意義（與術后放療比較，P=0.081；與單純放療比較，P=0.096），但有趨勢顯示，術前放療更適合于有眼部侵犯的鼻腔鼻竇癌患者的綜合治療（表8）。

圖 1 患者的生存曲線Fig. 1 OS curves of the patients

表 4 根據腫瘤T分期比較OSTab. 4 OS comparisons according to tumor T staging among all treated patients［n(%)］

表 5 根據有無眼部結構侵犯比較兩組OSTab. 5 OS comparisons according to eye invasion status among all treated patients［n(%)］

表 6 根據是否行眶內容物剜除術比較兩組OSTab. 6 OS comparisons according to enucleation status among subgroup patients with eye orbit invasion［n(%)］

表 7 有眼部結構侵犯的患者根據是否伴有其他高危部位侵犯比較OSTab. 7 Number of patients with tumor invasion of high-risk sites according to enucleation status among subgroup patients with eye orbit invasion［n(%)］

表 8 有眼部結構侵犯的患者根據放療方式比較OSTab. 8 OS comparisons according to radiotherapy type among subgroup patients with eye orbit invasion［n(%)］

3 討 論

腺樣囊性癌又名圓柱瘤，是罕見腫瘤。美國癌癥注冊研究登記了3026例頭頸部腺樣囊性癌患者，其中94.89%起源于大涎腺和口腔，只有4.56%起源于口咽和鼻咽部，而鼻腔鼻竇部的腺樣囊性癌則是最少見的，同時也被認為是惡性程度最高的，該研究發表在2012年的Cancer上［1］。鼻腔鼻竇腺樣囊性癌最早的文獻報道見于1962年［2］。然而由于該疾病的少見性及復雜的臨床特征，到目前為止仍然沒有關于該疾病臨床特征和預后因素的專業指南或共識。

手術一直被認為是鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的主要治療方式，然而由于鼻腔鼻竇腺樣囊性癌常侵犯顱底、頜面深處及眼部結構，加上該腫瘤的高侵襲性和沿著神經浸潤生長的習性，手術往往難以清除干凈。與其他頭頸部腺樣囊性癌相比，鼻腔鼻竇腺樣囊性癌被認為是療效較差的一個類型［3］。對于較早期的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌，由于腫瘤范圍局限，加之手術與放療的綜合治療，往往預后較好。然而對于中晚期的患者來說，盡管開展了術前放療或術后放療等序貫治療，哪一種治療方式會取得更好的療效尚無定論。2013年歐洲的一項研究認為鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的預后與腫瘤分期、病理亞型及治療方式相關［4］。2016年我科的一項回顧性研究認為神經浸潤、復發或遠處轉移可能是影響鼻腔鼻竇腺樣囊性癌預后的重要因素［5］。該研究再次回顧性研究了138例鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者的臨床資料， 1、3、5和11年的OS分別為97.0%、89.7%、85.2%和71.6%，與既往報道相符［6-7］。與T1和T2期的患者比較，T3、T4a和T4b期患者的預后明顯不佳，差異有統計學意義，提示早期患者的預后明顯好于中晚期患者。

眼部與鼻腔鼻竇結構相鄰，腫瘤可通過浸潤上頜竇頂壁或篩竇而直接侵犯眼部。臨床工作中患者就診時常有視力下降、流淚及復視等相關癥狀。對有眼部侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌的治療策略一直是臨床醫師的一項難題，目前國內外對此也鮮有報道。2014年的一項多中心的Meta分析共納入520例鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者的臨床資料，結果顯示，5年OS為62%，認為與手術切緣相關，而與神經浸潤及綜合治療方式無關［8］。然而對于有眼部結構侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者來說，手術切除后安全切緣很難確保。來自廣州的一項研究則認為鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者多數為中晚期患者，分期及綜合治療（手術及放療）與預后相關［9］。本研究中54例（39.1%）患者伴有眼部結構的侵犯，無眼部侵犯者為84例（60.9%）。54例有眼部侵犯的患者的1、3、5和11年的OS分別為94.4%、81.3%、71.4%和66.6%。84例無眼部侵犯的患者的1、3、5和11年的OS分別為98.8%、95.6%、93.9%和75.4%，OS差異有統計學意義（P=0.016），提示鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者初診時有眼部結構侵犯的患者其生存率將大大下降。在治療方式方面，術前放療16例（29.6%），術后放療24例（44.4%），單純放療14例（25.9%）。可能因為樣本量較小，差異無統計學意義（與術后放療相比，P=0.081；與單純放療相比，P=0.096），但有趨勢顯示，術前放療更適合于有眼部侵犯的鼻腔鼻竇癌患者的綜合治療。2013年的一項研究顯示，術后放療顯著改善了局部控制率（P=0.025）和無病生存率（P=0.001）［10］。2012年一項120例頭頸部腺樣囊性癌患者的回顧性研究結果顯示，患者10年OS：單純放療為37%；手術+放療為57%［11］。2009年的國內研究報道，在鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者中治療方式與生存率相關，綜合治療優于單純治療，認為手術+放療優于單純放療或單純手術治療，差異有統計學意義（χ2=8.105和3.364，P=0.004和0.047）［9］。我們進一步對有眼部侵犯的患者進行分析，14例患者實施了眼內容物剜除手術，40例患者實施了保留眼球的部分切除術，OS差異有統計學意義，認為保留眼球的患者其生存率更好。進一步調閱了有眼部侵犯的患者的臨床資料，發現在局部晚期的患者中除了有眼部侵犯，多數患者還有鼻咽、顱底、顱內及齒槽等高危部位的侵犯，將嚴重影響患者的手術治療及預后。我們將有鼻咽、齒槽、顱底及顱內侵犯的患者定義為其他高危部位侵犯。54例有眼部侵犯的患者按照有無高危部位侵犯分組分析，結果顯示，差異無統計學意義（P=0.083），可能與樣本量較小相關，但有統計學趨勢表明可能由于眶內容物剜除組中多數患者有其他高危部位的侵犯，故造成生存率下降，值得進一步擴大樣本量繼續研究。但同時值得思考的是，當鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者在初診時已有眼部結構的侵犯，同時伴有其他高危部位的侵犯（鼻咽、顱底、顱內及齒槽），對于該類局部非常晚期且療效非常差的患者是否應該推薦保留眼球的姑息治療，值得探討。

綜上，本研究著重對有眼部結構侵犯的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌患者進行了療效及治療策略的探討。提示早期的鼻腔鼻竇腺樣囊性癌療效優于中晚期患者。初診時有眼部侵犯的患者其生存率明顯下降，對于有眼部侵犯的患者采取術前放療可能會取得更好的療效，值得進一步擴大樣本量進行探討。