晚期癌癥患者中醫(yī)辨證分型分布及其同生存期的相關(guān)性分析研究

顧筱莉，成文武，陳萌蕾，劉明輝，張 哲，趙葦葦，張 晶

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤系，上海 200032

晚期癌癥患者經(jīng)常有嚴(yán)重的軀體癥狀困擾和精神心理癥狀。癥狀控制的成功與否往往體現(xiàn)了姑息治療的價值。既往研究顯示，患者的疾病診斷、年齡及性別均有可能同癥狀的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。對晚期癌癥患者而言，可評估的癥狀也是臨床醫(yī)師全面預(yù)測患者生存期的重要方面。既往通過科學(xué)研究，摸索了用于判斷晚期腫瘤患者生存期的方法，包括姑息預(yù)后評分、癌癥預(yù)后評分等［1-2］。而不論是癥狀評估方式還是生存期預(yù)測模式，大多數(shù)都是建立在西方醫(yī)學(xué)的背景及醫(yī)療方法上的。近年來，中醫(yī)以其獨(dú)特的整體觀念和辨證論治策略，對改善癌癥患者癥狀、延長癌癥患者生存時間及改善生活質(zhì)量做出了較大的貢獻(xiàn)。目前相關(guān)研究揭示，中醫(yī)基礎(chǔ)理論中的辨證分型與晚期癌癥患者臨床病理分期及臨床特征均有一定的相關(guān)性。李亞男［3］采用回顧性研究方法對乳腺癌患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型證實(shí)不同的辨證分型與其相應(yīng)腫瘤標(biāo)志物之間存在較大的相關(guān)性。劉倩等［4］的研究顯示，中醫(yī)辨證分型同宮頸癌MCM5、p16INK4a具有相關(guān)性。然而，目前針對晚期癌癥患者的中醫(yī)辨證分型研究相對較少。本研究通過患者的不同面色、舌形及色、脈等望聞問切特征將晚期癌癥患者的中醫(yī)辨證分型分為6種證型：Ⅰ型為脾腎陽虛型；Ⅱ型為氣滯血瘀型；Ⅲ型為痰濕流注型；Ⅳ型為肝腎陰虛型；Ⅴ型為熱毒內(nèi)結(jié)型；Ⅵ型為氣血虧虛型，該辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)臨床診療術(shù)語-征候部分》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。旨在分析晚期癌癥患者中醫(yī)辨型的分布及其同患者癥狀頻率、強(qiáng)度及生存期之間的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

① 明確病理診斷為惡性腫瘤；② 無明確病理，臨床可確診為惡性腫瘤；③ 收治于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合治療科接受姑息對癥最佳支持治療；④ 晚期惡性腫瘤，預(yù)期生存期≤3個月。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

患者入院接受姑息性化療、姑息性放療等對患者癥狀控制及生存期具有潛在影響的治療。

1.3 臨床資料

本研究為前瞻性觀察性研究。2015年3月—2016年3月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合治療科共收治285例晚期惡性腫瘤患者，其中資料完整的227例入院患者納入本研究。227例患者均為無法耐受手術(shù)、放療和化療等相關(guān)抗腫瘤治療的晚期惡性腫瘤患者，入院接受最佳支持治療。

臨床資料包括：① 年齡、性別、診斷、原發(fā)惡性腫瘤部位、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及部位、既往治療方式等患者的一般信息；② 入院美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分；③ 主要的臨床癥狀，其中臨床癥狀采集使用漢化版的MD Anderson癥狀評估量表（MD Anderson Symptom Inventory-Chinese，MDASI-C），該量表由2部分共19個條目組成，評估過去24 h癌癥患者的常見13種癥狀（疼痛、疲乏、惡心、睡眠不安、苦惱、氣促、健忘、食欲不振、嗜睡、口干、悲傷、嘔吐及麻木）的嚴(yán)重程度及其對生活6大方面的影響［5］，各項(xiàng)內(nèi)容均采用0～10分的分級法對癥狀強(qiáng)度進(jìn)行評價，其在晚期癌癥患者的癥狀評價中被廣泛使用，MDASI-C的信效度均已得到充分驗(yàn)證［6-7］，在患者入院時，由該患者床位醫(yī)師輔助患者完成；④ 中醫(yī)辨證分型，在患者入院時由綜合治療科2名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的中醫(yī)師通過望聞問切確定其辨證分型，基本反映該患者的真實(shí)中醫(yī)辨證分型。通過每個月電話隨訪出院患者，記錄患者生存期（精確到天）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。描述性分析用于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征資料的分析。對辨證分型Ⅳ型和其他型2組患者進(jìn)行t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier方法計(jì)算生存期，Log-rank進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。運(yùn)用logistic相關(guān)因素回歸，確認(rèn)Ⅳ型是否為晚期癌癥患者生存期的預(yù)后因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料及中醫(yī)辨證分型分布

227例患者的平均年齡為63歲（23～93歲），117例（51.5%）患者為男性。98.3%的患者獲得明確的病理學(xué)診斷，其他患者為經(jīng)治的臨床診斷晚期腫瘤患者。肺癌患者36例（15.9%），乳腺癌患者20例（8.8%），結(jié)直腸癌患者31例（13.7%），89%的患者明確有遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移。115例（50.7%）患者既往接受過手術(shù)治療，84例（37.0%）接受過放療，128例（56.4%）接受過化療。根據(jù)中醫(yī)辨證分型，Ⅳ型共82例（36.0%），其次為Ⅲ型36例（15.9%）、Ⅱ型32例（14.1%）、Ⅴ型29例（12.8%）、Ⅵ型25例（11.0%）、Ⅰ型23例（10.1%）。Ⅳ型患者同其他型患者的一般信息、疾病診斷等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ECOG評分均值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表 1227 例晚期癌癥患者一般情況Tab. 1 General characteristics of 227 patients with advanced cancer［n(%)］

2.2 不同辨證分型與MDASI-C癥狀分布

不同辨證分型的晚期癌癥患者的癥狀發(fā)生頻率及強(qiáng)度特征見表2，MDASI-C評分≥1認(rèn)為患者存在該癥狀。227例患者發(fā)生率最高的癥狀為乏力（75.7%），而強(qiáng)度最顯著的同樣也是乏力（平均為4.5）。Ⅳ型與其他5型相比，乏力的發(fā)生率更高（P=0.030），評分均值較高（4.73 vs 3.87，P＜0.001）。Ⅳ型與其他型相比，氣急的發(fā)生率同樣較高（P=0.015），評分均值較高（3.68 vs 2.72，P=0.014）。Ⅳ型患者的食欲不振評分均值較高，即較為嚴(yán)重（P=0.032）。13項(xiàng)癥狀中，其他各項(xiàng)癥狀不同辨證分型組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。生活功能影響評估中的6項(xiàng)內(nèi)容，Ⅳ型患者與其他各型患者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表3）。

2.3 不同辨證分型患者生存期分析

227例患者的平均生存期為26.23 d（1～127 d，95%CI：21.3～28.8），中位生存期為22 d（95%CI：20～23）。Ⅳ型肝腎陰虛型較其他5型患者生存期短，平均生存期存在差異（21.85 vs 28.70，P=0.007）。進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示，患者的ECOG評分及Ⅳ型辨證分型為影響患者生存期的預(yù)后因素（表4）。生存曲線見圖1。

表 2 不同中醫(yī)辨證分型組患者的MDASI-C癥狀評估情況及差異Tab. 2 Frequency, means and standard deviations of MDASI-C scores according to traditional Chinese medicine syndrome group

表 3 不同中醫(yī)辨證分型組患者的MDASI-C癥狀評估生活功能評分Tab. 3 Means and standard deviations of MDASI-C scores according to traditional Chinese medicine syndrome group

表 4 晚期癌癥患者生存期單因素分析Tab. 4 Factors related with the survival time according to univariate analysis

圖 1 中醫(yī)辨證分型Ⅳ型及其他型患者生存曲線Fig. 1 Survival curves according to Traditional Chinese Medicine syndrome type Ⅳ and other types

3 討 論

近年來，中醫(yī)、中藥在腫瘤綜合治療中的作用越來越受到重視。對晚期惡性腫瘤患者的中醫(yī)辨證論治盡管已有報(bào)道，但尚無共識。本研究前期通過中醫(yī)四診觀察患者神色、形態(tài)、舌苔、脈象及證候分型加以統(tǒng)計(jì)概括得出該患者的中醫(yī)辨證分型。

227例患者中，Ⅳ型患者共82例（36%）。此類型患者最顯著的特征通常是舌質(zhì)紅，部分患者紅得有些絳，偏老，反映出腎水虧乏無力滋養(yǎng)的狀態(tài)。神色萎靡，面色黧黑或暗，即久病及腎，腎水上泛。脈為濡細(xì)或細(xì)數(shù)，力道弱，尤其反映在關(guān)和尺的部位，說明肝腎有枯竭之勢。而晚期惡性腫瘤患者常見Ⅳ型的原因一方面同腫瘤的發(fā)生、發(fā)展?fàn)顟B(tài)相關(guān)，另一方面與長期的疾病消耗相關(guān)。腎為先天之本，乃人的一身之根本。腫瘤的生長和疾病的消耗使得腎之精津無力生源和生化。肝藏血，晚期腫瘤患者因傷津動血、濡養(yǎng)不力，故而陰液不足。另外腫瘤患者既往接受的治療如手術(shù)、化療及放療均耗氣傷津動血、熱毒瘀結(jié)煎熬，使得肝腎陰雙重受損而導(dǎo)致陰虛匱乏之象。

乏力是晚期惡性腫瘤患者最常見的癥狀。癌因性疲乏被定義為與癌癥或治療有關(guān)的，擾亂機(jī)體正常功能、持久的、主觀的勞累感，與活動不成比例，并常伴有功能障礙［8］。據(jù)臨床報(bào)道，晚期癌癥患者常有70%～90%的患者表現(xiàn)為乏力［9］。本研究227例患者的癥狀表現(xiàn)中同樣以乏力最為常見及嚴(yán)重。中醫(yī)認(rèn)為乏力為正氣虧虛的表現(xiàn)。正如《醫(yī)宗必讀》中所言：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”。從中醫(yī)辨證角度分析，腎主氣主水，肝主筋藏血，人之氣，津失衡缺少，無以促進(jìn)藏血，更無法濡潤筋骨，故表現(xiàn)為軟弱乏力，不可支持。先天之本尚掌握一身之神氣，神氣得不到蓄養(yǎng)，則乏力持續(xù)不斷，且不會像一時勞作造成的乏力能通過短暫休憩而有所改善，這也是癌因性疲乏的根本特點(diǎn)。氣急是發(fā)生率僅次于乏力的癥狀。從中醫(yī)角度看，氣急氣促責(zé)之于肺，肺主氣，司呼吸，肺氣虛則宣降失職，導(dǎo)致呼吸困難。腎主納氣且主一身之水，肝主疏泄條達(dá)，調(diào)理氣機(jī)。晚期腫瘤肝腎陰虛，氣機(jī)無力條達(dá)，不可深納于腎。故而呼吸淺而氣促，尤以瀕臨死亡的患者，常表現(xiàn)為呼吸短頻快或潮式呼吸等情況。且晚期腫瘤患者因腎主水的功能減弱，出現(xiàn)水腫，胸腔及腹腔積液，水濕泛爛，不能上接肺氣，下納腎氣，而加重呼吸氣促感。食欲不振是影響晚期癌癥患者生存質(zhì)量的重要因素。本研究的227例患者中食欲不振的嚴(yán)重程度僅次于乏力。肝腎陰虛，陰津不足以濡養(yǎng)脾胃導(dǎo)致脾胃受納熟腐功能減退。好比釜中煮飯，釜下無火（陽氣）固而不成，然釜中無水（陰液）也不會成飯。一方面肝腎陰虛使臟器滋潤受礙，另一方面肝腎陰虛也使臟器運(yùn)作不利，因而食欲不振形成，而食欲不振患者水谷精氣生化不足，反過來令肝腎陰之源頭受限加重陰虛癥狀，且長期積累結(jié)果是營養(yǎng)不良，出現(xiàn)消瘦。

對于晚期癌癥患者而言，ECOG評分是影響生存預(yù)后的重要因素［10］。本研究通過對比Ⅳ型患者同其他各型的生存期發(fā)現(xiàn)，Ⅳ型同樣為影響晚期癌癥患者生存期的因素。晚期癌癥患者的臟腑陰陽失調(diào)表現(xiàn)得尤為明顯。陰平陽密，精神乃治。陰陽離絕，精氣乃絕。大部分晚期癌癥患者尤其是肝腎陰虛型患者會陰液枯竭，陽氣會隨陰液流失后虛脫，病入膏肓。久病患者既有腫瘤毒性煎熬，也會病體消耗，腎臟之精無法支持機(jī)體運(yùn)作，肝臟無法梳理調(diào)達(dá)藏血。乙葵不能既濟(jì)，最終會導(dǎo)致心肺牽連，各臟器陰陽失衡，直至死亡。若能在早期，體質(zhì)尚健而通過調(diào)整陰陽，補(bǔ)腎益肝，防止出現(xiàn)病情加重，陰陽相對處于平衡，則腫瘤患者也會發(fā)展緩慢，甚至于帶瘤生存，然而晚期患者臟腑氣血陰陽正處于極度失衡，尤以肝脾腎三臟虛衰，則預(yù)后差。

晚期癌癥患者遭受多種癥狀的困擾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。姑息治療的主要目的為通過癥狀控制以達(dá)到支持和提高晚期癌癥患者生活質(zhì)量的目的。既往研究很少結(jié)合中醫(yī)辨證分型來判斷患者癥狀的分布及輕重。本研究針對晚期癌癥患者進(jìn)行了辨證分型及臨床癥狀間的討論分析，首次結(jié)合中醫(yī)辨證分型理論及患者的西醫(yī)癥狀評估，研究了不同辨證分型患者臨床癥狀表現(xiàn)上的差異，并對比了不同辨證分型患者生存期的差異。我們的研究結(jié)果證實(shí)中醫(yī)辨證分型對晚期癌癥患者生存期有辨識作用，可提高晚期癌癥生存期預(yù)測的準(zhǔn)確性。在臨床工作中，針對拒絕接受常規(guī)血液學(xué)等檢查的患者，以此輔助檢測病情變化有助于臨床醫(yī)師判斷生存預(yù)后。

不同的中醫(yī)辨證分型患者是否該采取更具有針對性的對癥治療方式，如何更好地改善癥狀，延長晚期癌癥患者的生存期將是后續(xù)需要繼續(xù)深入研究的方向。