Avastin在翼狀胬肉治療中的藥代動力學研究和臨床療效評估

賀挺，袁建樹，賀思源

翼狀胬肉是眼科常見疾病，主要表現為眼結膜瘀點、眼結膜乳頭增生及眼角膜表面三角型胬肉等臨床癥狀，輕者影響眼球美觀，重者常遮蓋瞳孔，降低視力，對日常生活造成一定影響。目前臨床多采用手術切除治療，但術后仍具有較高的復發率[1]。采用阿瓦斯汀（Avastin）注射治療翼狀胬肉雖取得了一定的療效[2]，但經全身吸收后常引起嚴重不良反應。本研究采用Avastin滴眼液局部治療翼狀胬肉，探討Avastin在翼狀胬肉治療中的藥動學變化，初步確定最低安全有效濃度；并探討不同濃度下Avastin滴眼液對翼狀胬肉的治療效果，為臨床治療提供更加安全有效的治療方法。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2014年 2月至2016年7月寧波市北侖區中醫院收治的翼狀胬肉患者200例，納入標準：符合原發性翼狀胬肉診斷標準，單眼患病，行胬肉切除術，6個月內無眼部手術史。排除：翼狀胬肉復發患者；伴有角結膜炎、瞼球粘連、葡萄膜炎等眼表疾病史；合并嚴重心腦血管疾病史；妊娠期或哺乳期婦女。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。按隨機數字表法分為I、II、III和對照組，各 50 例，4 組一般資料差異無統計學意義（＞ 0.05）。見表 1。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 所有患者均采取手術切除聯合自體角膜緣干細胞治療，術眼表面麻醉后，使用2%利多卡因作球結膜下浸潤麻醉，顯微鏡下分離胬肉頭頸部，自胬肉頭部沿切口范圍作淺表角膜切除，直至鞏膜緣。潛行分離纖維血管組織與鞏膜組織，沿翼狀胬肉頸體部外緣1mm處橫向切開結膜至胬肉終端，分離球結膜與翼狀胬肉體部，徹底切除胬肉組織；分離結膜約4mm×5mm直至角膜處，剪下帶角膜緣干細胞的結膜瓣并將其平鋪于鞏膜表面，并縫合胬肉切除處。

1.2.2 藥物治療 分別配置0.15、0.5及1.5 mg/ml的Avastin滴眼液，分別于術前 3 d 用于 I、II、III組，2 滴/次，3 次/d。術后對照組使用0.1%氟米龍和0.5%左氧氟沙星滴眼液，2滴/次，3次/d，連續使用4周。I、II、III組在對照組基礎上分別加用 0.15、0.5、1.5 mg/ml的Avastin滴眼液，2滴/次，3 次/d，連續使用 4 周。

1.3 療效評價 根據翼狀胬肉復發的分級標準將臨床療效分為4級，0級：手術部位與正常組織無明顯區別；1級：手術部位鞏膜上存在正常血管組織，但周圍并無纖維血管增生；2級：手術部位鞏膜上存在纖維增生，但未侵入角膜；3級：手術部位鞏膜上存在纖維血管增生，且侵入角膜。總有效率=（0級+1級）/總例數×100%，復發率=（2級+3級）/總例數×100%。

1.4 觀察指標

1.4.1 藥動學指標 術中分別收集 I、II、III組切除的胬肉組織和患者靜脈血，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定胬肉組織和靜脈血Avastin含量及胬肉組織中VEGF含量。根據優化指數G=（AB）/C確定安全有效濃度，A：胬肉組織中Avastin含量；B：靜脈血中Avastin含量；C：胬肉組織中VEGF含量，G值越大，表明篩選指標越好，最大 G值對應的Avastin濃度為安全有效濃度。

表1 4組一般資料比較

1.4.2 藥效學指標 分別于用藥前和術后1、3、12個月觀察4組眼壓、視力等眼部情況，并于術后12個月觀察4組干細胞移植片以及眼痛、畏光、結膜充血等不良反應發生情況。

1.5 統計方法 采用SPSS20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-檢驗；計數資料以率表示，采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

表2 藥代動力學參數

表3 兩組臨床療效比較

表4 兩組眼部情況比較

2 結果

2.1 藥代動力學參數 3組優化指數G差異有統計學意義（=2038.0，＜0.05），II組優化指數G最高（＜ 0.05），選取濃度為0.5mg/ml的Avastin滴眼液作為最低有效治療濃度。見表2。

2.2 4組臨床療效比較 術后12個月，I組總有效率和復發率與對照組差異均有統計學意義（均＞ 0.05）；II、III組總有效率顯著高于I組和對照組（均＜0.05），復發率明顯低于I組和對照組（均＜0.05），II組與III組總有效率和復發率差異均無統計學意義（均＞0.05）。見表3。

2.3 兩組眼部情況比較 術后4組視力較術前均明顯提高（≥6.616，均＜0.05），4組術后1、3及12個月視力差異均無統計學意義（=0.56、1.846、0.163，均＞0.05）；術后I組、II組及對照組眼壓較術前差異均無統計學意義（≤1.861，均＞0.05），術后1個月III組眼壓較術前明顯升高（=4.134＜ 0.05），術后 3、12個月III組眼壓較術前差異均無統計學意義（=0.433、0.775，均＞ 0.05）。見表 4。

2.4 4組不良反應比較 隨訪12個月，4組干細胞移植片均存活良好，無脫落情況，術后1周III組中有3例出現眼痛、畏光、結膜水腫癥狀，其他3組無不良反應發生。

3 討論

手術切除是目前治療翼狀胬肉的主要方式，但術后仍有約40%的復發率[1]。即使聯合自體球結膜移植或角膜緣干細胞移植治療復發率仍較高[3]。纖維血管慢性增生是翼狀胬肉的病理特征[4]，其發生發展都需要新生血管的參與，阻斷新生血管生成是治療翼狀胬肉的關鍵。有研究顯示，翼狀胬肉組織中血管內皮生長因子（VEGF）呈高表達[5]，由此推測，VEGF可能在翼狀胬肉的進展中發揮直接作用。

Avastin是抗VEGF藥物之一，屬于重組人源化單克隆IgG1抗體，是近年來出現的新型血管生成靶向治療藥物[6]，可與VEGF-A結合，阻斷VEGF的生物活性，從而阻斷血管生成。目前Avastin已被用于治療新生血管性青光眼、增生性糖尿病視網膜病變等疾病[7-8]，用于治療翼狀胬肉的研究也逐漸開展[9]。

本研究通過手術切除聯合自體角膜緣干細胞治療翼狀胬肉，一方面使用安全，另一方面可重建手術區域的角膜屏障，防止新生血管進入角膜創面，初步降低復發的可能性。術后將不同濃度的Avastin滴眼液局部用于患者，結果表明適宜濃度的Avastin滴眼液在治療翼狀胬肉方面療效確切，可減少復發率。

本研究通過追蹤患者術后1年狀況發現，4組視力較術前均明顯提高（均＜0.05），所有患者移植片均存活良好，I、II組及對照組眼壓較術前無顯著差異（均＞0.05），但術后1個月III組眼壓較術前明顯升高（＞0.05），且出現眼痛、畏光及結膜水腫等不良反應。由此可見，0.15 mg/ml與0.5 mg/ml的Avastin滴眼液并未引起顯著不良反應，但隨著濃度的增高，不良反應開始出現，藥代動力學試驗顯示，1.5 mg/ml的滴眼液在胬肉組織中的濃度略高于0.5 mg/ml滴眼液，但血液中的濃度明顯高于0.5 mg/ml滴眼液，這可能是導致不良反應發生的原因。

綜上所述，0.5 mg/ml的滴眼液治療效果好，無不良反應發生，與藥代動力學試驗結果一致，充分表明了試驗的可行性、有效性及安全性，此濃度下Avastin滴眼液可用于治療翼狀胬肉。