腸道病毒71型感染誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)特征的初步研究

白金金，龍健兒

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系，醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部/衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032

腸道病毒 71型(enterovirus type 71，EV71)為單股正鏈 RNA 病毒，基因組約為7.4 kb，只含有1個(gè)開放讀碼框(open reading frame，ORF)，編碼1個(gè)長(zhǎng)鏈多聚蛋白[1]。EV71感染常引起嬰幼兒手足口病(hand，foot and mouth disease，HFMD)，還可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等重癥，甚至導(dǎo)致死亡[2]。目前研究認(rèn)為，EV71誘發(fā)重癥的原因主要與病毒感染誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡(programmed cell death，PCD)及誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥因子有關(guān)[1,3]。細(xì)胞程序性死亡在宿主防御外來(lái)病原體感染及激活免疫應(yīng)答中有重要作用。病毒感染可通過(guò)激活不同的信號(hào)通路觸發(fā)細(xì)胞程序性死亡，且不同信號(hào)通路常發(fā)生交叉作用，形成特征性細(xì)胞死亡形式，主要包括細(xì)胞凋亡(apoptosis)、細(xì)胞焦亡(pyroptosis)和細(xì)胞壞死性凋亡(necroptosis)[4]。

細(xì)胞凋亡是非裂解性細(xì)胞程序性死亡，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)在此過(guò)程中處于中心調(diào)控環(huán)節(jié)，通常包括線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性途徑和腫瘤壞死因子受體(tumour necrosis factor receptor，TNF-R)、Fas配體(Fas ligand，F(xiàn)asL)等介導(dǎo)的外源性途徑[5-6]。裂解性細(xì)胞程序性死亡通常伴隨細(xì)胞膜過(guò)度膨脹崩解的現(xiàn)象，主要包括細(xì)胞焦亡和壞死性凋亡。細(xì)胞焦亡信號(hào)通路可由caspase介導(dǎo)，包括caspase-1/4/5/11等，它們又稱為炎性caspase，可對(duì)下游效應(yīng)蛋白Gasdermin D進(jìn)行切割產(chǎn)生有活性的N端短片段，形成多聚體并在質(zhì)膜形成孔道，迫使細(xì)胞膜裂解，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞裂解性死亡[7-8]。壞死性凋亡是一種不依賴caspase活性的細(xì)胞死亡方式，通常由活化的受體相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1)和 RIPK3促使MLKL(mixed lineage kinase domain-like protein)磷酸化進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，磷酸……