渝西地區幽門螺桿菌流行病學調查及耐藥狀況臨床研究

周 鋼

（重慶市江津區中心醫院消化內科，重慶 402260）

幽門螺桿菌（HP）被認為是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍和胃黏膜相關淋巴瘤的主要病因，并被世界衛生組織（WHO）正式列為胃癌的第一類致癌因子。傳統治療HP的經典方法為以質子泵抑制劑（PPI）或鉍劑為基礎聯合2種抗生素的三聯7 d療法，曾因其HP根除率高、不良反應少、依從性好等特點而被全球引為首選方案，常用抗生素包括克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。但因抗生素濫用情況嚴重，HP耐藥情況日趨嚴重，傳統三聯療法的有效率已降至 80.00% 以下［1－2］。研究發現，根除HP的首次治療成功率非常關鍵，因為隨著治療次數的增加，HP的根除率會逐步下降［3］。HP耐藥率存在地區差異，主要與不規范使用抗生素有關，因此，明確當地的HP感染率及對抗生素的耐藥狀況，對于指導正確使用抗生素抗HP與防止HP耐藥具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：4周內未使用質子泵抑制劑、H2－受體拮抗劑、鉍劑及抗生素；首次接受根除HP治療。

排除標準：相關藥物過敏史；消化道大出血和幽門梗阻、穿孔等并發癥；消化道手術史；嚴重心、肺、肝、腎功能不全；哺乳期及妊娠期；胃黏膜重度異型增生或病理疑有惡變。

病例選擇與分組：回顧性分析重慶市江津區、永川區、合川區、銅梁區、璧山縣（現璧山區）、潼南縣（現潼南區）等渝西地區2012年至2016年共1 000例門診患者的14C－尿素呼氣試驗結果。其中男546例，女454例；患者平均年齡 38.7歲，15～39歲 378例，40～59歲453例，60歲以上179例；經內鏡診斷慢性非萎縮性胃炎221例，慢性胃炎伴糜爛145例，胃潰瘍126例，十二指腸球部潰瘍160例；150例HP菌株均為我院門診患者胃鏡活檢標本培養所得。選取其中400例患者，隨機分為4組，每組100例，分別口服標準劑量雷貝拉唑＋阿莫西林＋克拉霉素、雷貝拉唑＋克拉霉素＋甲硝唑、雷貝拉唑＋阿莫西林＋左氧氟沙星、雷貝拉唑＋阿莫西林＋呋喃唑酮，每日2次，療程10 d。

1.2 方法

14C－尿素呼氣試驗：應用HUBT－01型幽門螺桿菌測試儀進行14C－尿素呼氣試驗。患者檢查前禁食或進食2 h后，吞服14C－尿素膠囊，靜坐25 min，開啟CO2集氣劑1瓶，插入氣體導管吹氣直至顏色變為無色，在吸收劑瓶中加入4.5 mL稀釋閃爍液，將待測樣品瓶放入測量室，按測量鍵開始測量。判定值（UBT）＞100 dpm／mmol為陽性。

HP培養和檢測：胃鏡下夾取患者兩塊胃竇部黏膜，一起做快速尿素酶試驗，如為強陽性，則將另一塊置于HP轉送液中。將標本涂于加有抗生素添加劑的布氏肉湯血平板上，在 5%O2，5%H2，10%CO2，80%N2的混合氣體中，37℃培養3 d。若培養基上長出無色透明、針尖大小、似露滴的菌落，則行革蘭染色鏡檢和快速尿素酶試驗，全部符合標準者，確定為HP。置脫纖維滅菌羊血中，－80℃保存。

藥敏試驗：生理鹽水制備菌懸液，麥氏比濁為5個濁度（相當于 1.5 ×109cfu ／mL），吸取 90 μL 菌懸液涂布于90 mm哥倫比亞瓊脂培養皿，將甲硝唑（5 μg）、克拉霉素（15 μg）、阿莫西林（5 μg）、呋喃唑酮（15 μg）及左氧氟沙星（5 μg）標準藥敏紙片（美國Oxid公司）貼在培養基表面，微需氧環境（5%O2及10%CO2）37℃恒溫培養72 h后測量抑菌圈大小。耐藥判斷標準見表1。

療效判定標準：患者停藥4周后復查14C－尿素呼氣試驗，陰性方為根除治療成功。對于前2種方案治療失敗者，隨機應用后2種方案予以補救治療。

表1 幽門螺桿菌耐藥判斷標準

1.3 統計學處理

采用SPSS 13.0統計學軟件分析，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表 2。耐藥率克拉霉素為 21.33%（32／150），甲硝唑為 54.00% （81 ／150），阿莫西林為 2.00%（3 ／150），左氧氟沙星為 4.00%（6 ／150），呋喃唑酮為 0（0／52）。雷貝拉唑＋阿莫西林＋克拉霉素與雷貝拉唑＋克拉霉素＋甲硝唑對HP首次治療根除率分別為78.00%與52.00%，低于80.00%。雷貝拉唑＋阿莫西林＋左氧氟沙星與雷貝拉唑＋阿莫西林＋呋喃唑酮對HP首次治療根除率分別為92.00%與95.00%。對于克拉霉素與甲硝唑治療失敗的患者，使用上述2種方案HP根除率分別為85.00%與90.00%。

表2 HP感染基本情況

3 討論

全球約50%的人群已感染HP，中國作為感染率較高的國家，各地人口感染率差異較大［4］。渝西地區地形以丘陵為主，自然資源較豐富，但人均占有量相對較少，經濟發展基礎條件較好，人口約1000萬，占重慶市的1／3。本研究顯示，該地區自然人群HP總感染率為54.60%，為HP感染高發區，男性感染率明顯高于女性，考慮可能與男性吸煙、在外用餐機會多、衛生習慣差有關。

研究顯示，該地區各年齡段HP感染率均較高，說明HP對于各年齡段人群均普遍易感，且一旦感染，難以自然清除。40～59歲年齡段為HP感染的高峰段，因此應加強對該類人群的HP篩查與防治。60歲起HP感染率有所回落，可能與該類人群健康意識增強、飲食習慣改善、藥物應用增多等因素有關。

目前，消化性潰瘍、慢性胃炎伴胃黏膜糜爛已被列為需要根除HP的適應證。本研究結果顯示，慢性胃炎患者與普通人群HP感染率相似，而慢性胃炎伴糜爛、胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍患者HP感染率呈明顯遞增趨勢，說明該三類疾病的發生與HP感染相關，但程度不同。HP感染應是十二指腸球部潰瘍發生的主要病因，而胃潰瘍、慢性胃炎伴糜爛的發生更具多因性。

HP耐藥已成為全球性問題，隨著耐藥菌的產生，標準三聯療法（PPI＋克拉霉素＋阿莫西林或PPI＋克拉霉素＋甲硝唑）根除率已低于80%［5－7］，其主要原因考慮為抗生素耐藥。甲硝唑與克拉霉素是三聯療法中的一線用藥，但近年來出現了嚴重的耐藥情況。HP對甲硝唑的耐藥是全球性的，并呈迅速上升趨勢，成人為10% ～50%，發展中國家為77%～95%，我國甲硝唑的耐藥率為60% ～70%［8－9］。克拉霉素是新一代大環內酯類藥物，早期資料顯示其耐藥率低（不超過10%），但隨著該藥的廣泛使用，其耐藥率也逐年上升，對克拉霉素的耐藥率歐洲國家為 0～28.3%［10］，亞洲國家從 1987年的 0上升到 2001 年的 22.1%［11－12］。我國的情況與世界其他國家類似，耐藥率也呈逐年升高趨勢，其中對克拉霉素的耐藥率由 1995 年的 0 上升到 20% ～ 38%［8－9，13］。

有研究發現，HP的根除應盡量在第1次治療時取得成功，復治者的根除率會隨著治療次數的增加而逐漸下降［3］。因此，首次治療方案應選用耐藥率低且治療失敗后不易產生耐藥的抗生素。

本研究結果顯示，渝西地區克拉霉素耐藥率為21.15% （11 ／52，＞ 20% ），甲硝唑耐藥率為 53.85%（＞40%），屬于高耐藥地區，已超過指南推薦使用的標準［14］。而本地區HP對阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮的耐藥率極低，尤其是呋喃唑酮尚未發現有HP菌株對其耐藥。從治療效果看，PPI＋阿莫西林＋克拉霉素與PPI＋克拉霉素＋甲硝唑對HP首次治療根除率分別為78.00% 與 52.00% ，均低于 80.00% 。說明在該地區選用甲硝唑與克拉霉素，作為首次治療方案抗生素用藥治療失敗率高，且易產生耐藥菌。因此，在首次治療HP時應盡量避免使用甲硝唑與克拉霉素，原則上不應重復應用。PPI＋阿莫西林＋左氧氟沙星與PPI＋阿莫西林＋呋喃唑酮對HP首次治療根除率分別為92.00%與95.00%，達到了理想的效果。對于克拉霉素與甲硝唑治療失敗的患者，使用上述2種方案也顯現出了良好的療效，根除率分別為85.00%與90.00%。

綜上所述，渝西地區為HP感染高發地區，以中年患者為高峰人群，應加強對該人群的宣傳教育和防治，且該地區對甲硝唑、克拉霉素耐藥率極高，屬于高耐藥地區，標準的三聯療法已不適合作為該地區首次根除HP的治療方案。阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮可作為根除HP的優選用藥。