紫杉醇聯合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌療效與安全性系統評價*

曹 暢，陳建清，康美玲，邱 鈞，高會會，鐘小紅，李三梅，史 濤

（廈門大學附屬成功醫院，福建 廈門 361005）

針對卵巢癌的一線化學治療（簡稱化療）方案為紫杉醇聯合鉑類藥物，其中紫杉醇聯合順鉑靜脈滴注是最常用的治療方法［1］。近年來，紫杉醇聯合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌的隨機對照研究陸續有報道，但各項研究數據分散，樣本量偏小，結局指標不統一，且關于腹腔灌注的安全性結果也不一致。本研究中采用Meta分析法系統評價紫杉醇聯合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌的療效和安全性，為臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

研究設計：隨機對照試驗（RCT），語種、盲法不限。

研究對象納入標準：經細胞學或病理活檢證實為卵巢癌，不限年齡、種族、職業等。

干預措施：按治療方法的不同分為靜脈組和灌注組，靜脈組采用紫杉醇聯合順鉑靜脈滴注給藥，灌注組采用紫杉醇聯合順鉑腹腔灌注給藥。兩組其他對癥治療方式均完全一致。

觀察指標：①臨床療效，近期臨床總有效率、遠期生存率、免疫調節功能，根據世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），CR＋PR ＝總有效（RR）；②安全性，惡心，白細胞、血小板、血紅蛋白水平下降，肝、腎功能損害，外周神經毒性，聽力下降，過敏，脫發等。

排除標準：未給予紫杉醇腹腔灌注治療；除紫杉醇和順鉑外給予其他化療藥物；采用除化療之外的干預治療；隨訪不足1個月；回顧性研究；綜述性報道；動物實驗和重復性報道等。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed，Web of Science，中國知網（CNKI），維普（VIP），萬方（WANFANG）等數據庫，手工在百度、谷歌等網站補充相關文獻，檢索年限為建庫至2017年8月。中文檢索：主題詞“紫杉醇＋灌注＋卵巢癌”；英文檢索：paclitaxel perfusion and ovarian，再從中人工篩選聯合順鉑的臨床隨機對照研究。

1.3 文獻篩選與資料提取

剔除重復文獻，閱讀文題與摘要，篩除與本研究無關的文獻，若為對照研究則閱讀全文，由兩位評價者獨立提取數據，交叉核對。為避免或降低主觀偏倚，資料提取過程中，隱去作者姓名、刊物名稱、年份等信息，對每篇納入的文獻進行質量評價和資料提取。

1.4 文獻質量評價

兩位研究者按照Cochrane系統評價手冊的RCT質量評價標準獨立進行文獻質量評價，包括：隨機分配方法；分配方案隱藏；對研究對象、治療方案實施者和研究結果評價者是否采用盲法；是否有失訪和退出，若有，是否進行了意向性分析（ITT分析）。每篇文獻對照上述 4條內容作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。完全滿足上述4條質量標準，質量為A級，即“正確或充分”，表明其發生各種偏倚的可能性小；其中1條或1條以上描述不清楚，質量為B級，即“部分滿足”；其中1條或1條以上未描述，質量為C級，有偏倚可能性。

1.5 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2統計軟件評價，二分類變量采用優勢比（OR），以95%置信區間（CI）表示；計量資料采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD），P＜0.05為差異有統計學意義。對納入的各項研究分析其異質性，如果 P≥0.10，I2＜50%，則各研究結果間無異質性，采用固定效應模型；如 P＜0.10，I2＞50%，則各研究間存在明顯異質性，需分析異質性來源，如為統計學異質性，則采用隨機效應模型分析；如各研究間存在明顯異質性時，僅作描述性研究。采用倒漏斗圖對潛在的發表偏倚進行評價。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

計算機輔以手工檢索，共檢出386篇文獻，其中中文文獻363篇，外文文獻23篇。根據納入與排除標準，最終納入 15 篇 RCT，涉及 1 266 例患者［2－16］。納入研究的基本信息詳見表1。

2.2 Meta分析結果

近期療效評價：納入的15項研究均以總有效（CR＋PR）情況評價近期療效，各研究間無統計學異質性（P ＞0.10，I2＝0%），采用固定效應模型進行分析，結果見圖1。Meta分析結果顯示，灌注組患者總有效率顯著高于靜脈組，兩組比較差異有統計學意義［OR＝3.07，95%CI（2.38，3.97），P ＜ 0.001］。

發表偏倚性分析：以總有效率為指標繪制倒漏斗圖（見圖2），結果顯示，納入研究均在95%CI線之內，圖形基本呈下寬上窄、左右對稱的倒漏斗狀，圖形無缺省，同時大部分研究結果基本集中于倒漏斗圖的中部，基本呈對稱分布，提示存在潛在的發表偏倚但總偏倚較小。

遠期生存期分析：8項研究報道了兩組遠期生存率，異質性檢驗無顯著性差異（P＞0.1，I2＝0）。采用固定效應進行Meta分析，結果顯示，灌注組1年、2年、3年生存期高于靜脈組，均有顯著差異（P＜0.05）。詳見表2。

免疫調節功能：3項研究報道了免疫調節功能，灌注組和靜脈組患者治療前免疫細胞CD4＋和CD25＋陽性率變化和 CD4＋／CD8＋比值均無明顯差異（P ＞0.05），具有可比性。治療后，兩組患者的CD4＋和CD25＋陽性率較化療前均有明顯下降，且與化療前差異顯著（P＜0.05）；兩組患者免疫細胞CD4＋／CD8＋比值經化療后均有升高，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；兩組 CD4＋和 CD25＋陽性率變化和CD4＋／CD8＋比值組間對比無明顯差異（P ＞0.05）。詳見表 3。

安全性評價：11項研究報道了不良反應的發生情況，所有患者均可耐受不良反應，未出現治療性死亡的情況，不影響完成化療。詳見表4。需要注意的是，所有納入的研究中化療前均已預防性給予抗過敏藥物，因此觀察到的過敏反應發生率低。另有研究提到，韓鳳香等［17］對9例攜帶乙型肝炎病毒（HBV）的卵巢癌患者采用紫杉醇聯合鉑類治療后出現HBV再激活，推測紫杉醇和鉑類均為細胞毒性藥物，聯用可導致攜帶HBV的卵巢癌患者HBV再激活［12］。因此，對于攜帶HBV的卵巢癌患者，化療時應使用抗病毒藥干預。

表1 納入研究的基本信息

圖1 紫杉醇聯合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌的總有效率Meta分析

3 討論

大部分卵巢癌細胞對化療及放療有耐受性，被認為是卵巢癌難治和復發的原因［18］。紫杉醇為天然抗腫瘤植物類藥物，通過促進微管蛋白聚合并抑制其解聚，阻止腫瘤細胞的分裂和增殖，與其他化療藥物無交叉耐藥［19］。順鉑為烷化劑，可抑制腫瘤細胞DNA的復制，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）等推薦，卵巢癌首選紫杉醇聯合鉑類藥物的化療方案［20］。本研究結果顯示，在療效評價方面，研究數據均支持紫杉醇聯合順鉑腹腔灌注化療的有效率、1年生存期、2年生存期、3年生存期均優于靜脈滴注化療。應用腹腔灌注療法腹腔內藥物的濃度是靜脈給藥血中濃度高峰的 18 ～ 664 倍［21－22］，使藥物能在腹腔內長久保持高濃度，抑制腫瘤的增長與轉移。腹腔灌注化療可促使化療藥物經毛細血管直接作用于腫瘤病灶部位，延長藥物與腫瘤接觸的時間，從而提高療效［23］。另一方面，由于腹膜吸收藥物的速率較慢且不能完全吸收［4］，故納入研究的多數給藥方案中腹腔灌注的藥物劑量高于靜脈滴注，對療效也有一定影響。

圖2 紫杉醇聯合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌的發表偏移分析

表2 遠期生存期Meta分析

表3 免疫調節功能Meta分析（ ±s）

表3 免疫調節功能Meta分析（ ±s）

研究 組別 CD4＋和CD25＋ CD4＋／CD8＋李二虎2015舒進忠2014項黎明2015灌注組靜脈組灌注組靜脈組灌注組靜脈組化療前3.15 ± 0.98 3.12 ± 1.13 3.07 ± 1.15 3.11 ± 1.09 3.13 ± 1.10 3.08 ± 1.12化療2周1.67 ± 1.05 1.60 ± 0.96 1.62 ± 0.77 1.64 ± 0.81 1.65 ± 0.85 1.63 ± 0.81化療前1.15 ± 0.39 1.17 ± 0.41 1.12 ± 0.48 1.14 ± 0.47 1.15 ± 0.48 1.13 ± 0.49化療2周1.83 ± 0.39 1.85 ± 0.44 1.79 ± 0.35 1.81 ± 0.36 1.82 ± 0.25 1.78 ± 0.36

表4 不良反應發生率的Meta分析

卵巢癌細胞可視為一種對自身細胞分裂調控失控的免疫細胞，外周血CD4＋和CD25＋調節性T細胞具有免疫抑制效應［3，7］，可抑制自身抗原和外源性的免疫反應，阻止機體對自身同源細胞的免疫［8，24］。CD4＋／CD8＋正常范圍為 1.4～2.0，低于 1.4則提示機體存在免疫紊亂［25］。研究顯示，灌注組和靜脈組患者經過化療后CD4＋和 CD25＋T 細胞陽性率均顯著下降，CD4＋／CD8＋均升高到正常值；化療后，組間對比不明顯，說明紫杉醇聯合鉑類藥物治療晚期卵巢癌，無論采用腹腔灌注法還是靜脈滴注法化療均可起到調節患者免疫功能的效果。

化療藥物腹腔灌注后，通常先經過腹腔門靜脈系統，然后進入肝臟代謝，藥物毒性降低，不良反應減少［26］。但本研究結果顯示，惡心、血小板減少、關節肌肉痛、腎功能不全、聽力下降、心功能不全、過敏的發生率差異不顯著。白細胞減少、紅細胞減少、外周神經毒性、肝功能不全和脫發的發生率差異顯著，其中除脫發發生率是靜脈組高于灌注組外，其余均為灌注組高于靜脈組。可能原因是藥物經腹膜吸收較慢且不完全［4］，大多數研究中灌注組比靜脈組增加了化療藥物劑量和給藥次數，從而增加了不良反應。有報道稱，紫杉醇在腹膜腔吸收較慢且持久，可在腹腔灌注后持續存在1周以上［12，16］。因此，長期治療腹腔灌注有助于增強療效和減輕不良反應。

目前，腹腔灌注化療也存在一些實際問題亟待解決，如確定卵巢癌腹腔最優的化療方案、藥物劑量、間隔時間、療程，以及最佳的腹腔置管時機、置管種類及定位等，如何更好地解決腹腔灌注化療局部毒性問題，如化學性腹膜炎、腹腔粘連等。

綜上所述，紫杉醇聯合順鉑輔助治療卵巢癌具有良好的近期療效，可減少不良反應，安全性較好。但受納入研究方法學的限制，這一結論還需要開展大規模、多學科、多中心的臨床試驗進一步驗證。