Ⅲ期結直腸癌一線輔助化療后卡培他濱維持治療的臨床評價*

冉文華，陳 誠，熊亞立，張 敬

（重慶市黔江中心醫院普外科，重慶 409000）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是人類目前高發的消化道惡性腫瘤。2014年，全世界結直腸癌新發病例總數居惡性腫瘤第3位，病死率居惡性腫瘤第2位［1］。2017年的調查顯示，結直腸癌的發病率及死亡率在我國居第5位，且近年來仍呈明顯上升趨勢，在東部沿海地區已經接近（甚至達到）一些高發國家的水平［2］。眾所周知，Ⅲ期結直腸癌最有效的治療是合理又規范的根治性手術，但手術后復發率及轉移率高達30% ～40%［3］。術后輔助化療能降低41%的復發風險和33%的死亡風險，但總體生存率（OS）僅提高5%［4］。根據美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南，Ⅲ期結直腸癌的標準治療流程是根治性手術后6個月的一線化療，隨后進入隨訪觀察期。然而隨訪期間絕大多數患者出現腫瘤復發和轉移，是導致患者死亡的主要原因。在標準治療周期結束后，是繼續等待觀察直至腫瘤復發、轉移，還是用一種療效確切且耐受性好的單藥維持治療延長無進展生存期（PFS），進而轉化為OS獲益，值得研究。最新研究發現，進展期胃癌一線化療（XELOX：卡培他濱＋奧沙利鉑）后，用卡培他濱維持治療能顯著延長PFS和OS，且毒性輕微，患者耐受性較好［5］。且卡培他濱用于轉移性結直腸癌維持治療安全、可行［6］。本研究中旨在評價Ⅲ期結直腸癌經一線輔助化療（XELOX）后，繼續使用卡培他濱維持治療是否能提高患者的PFS及其耐受情況。現報道如下。

表1 兩組患者一般資料比較

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：術前CT證實無遠處轉移；經根治性手術且術后病理證實為Ⅲ期結直腸癌［7］；術后順利完成8期XELOX方案化療，化療期間未出現復發或轉移；體力狀況美國東部腫瘤協作組（easten cooperative oncology group，ECOG）標準≤2分；肝、腎功能良好；本研究經醫院醫學倫理會批準，所有患者均簽署知情同意書。

排除標準：不能耐受化療毒性反應及自行終止化療；合并血液系統疾病；一線治療期間出現病情進展；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取我科2013年3月至2014年4月收治的腸鏡取活檢證實為結直腸癌的患者69例，并隨訪至2017年8月。隨機分為對照組（36例）和觀察組（33例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

1.2 方法

所有患者均行根治術治療，均由同一手術主刀醫師完成，術后均接受8個周期的XELOX方案標準輔助化療：奧沙利鉑甘露醇注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20050962，規格為每支 100 mL ∶0.1 g）130 mg／m2，靜脈滴注，持續 3 h，第 1 天；卡培他濱片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20133365，規格為每片 0.5 g）1 000 mg／m2，按時口服，每日 2 次（1～14 d）；休息 1周，再進行下 1個化療周期（21 d為1周期，共8個周期）。根據患者意愿決定是否接受卡培他濱維持治療，其中33例患者納入觀察組，治療方案為卡培他濱 1 000 mg／m2，口服，每日 2 次（1 ～14 d），21 d為1個周期，一直服用直至病情進展或不能耐受。另外36例患者經過一線化療XELOX方案后進入隨訪階段，作為對照組。

1.3 觀察指標

無論是一線化療期間還是維持治療期間，所有患者均需在每個化療周期前（維持階段兩組同步）進行相關檢查，包括血常規、肝腎功能、電解質、癌胚抗原（CEA）、心電圖、B超及胸部X線攝片。按照2017年版NCCN結直腸癌臨床實踐指南，患者術后前2年應每3～6個月進行1次胸部＋全腹盆CT掃描，半年1次腸鏡；然后1年1次胸部＋全腹盆CT掃描、腸鏡，直至5年（或病情進展）。若患者臨床表現提示腫瘤進展或CEA異常升高，則立即復查CT掃描和（或）腸鏡。

研究終點：PFS，即手術后開始治療到首次出現腫瘤復發、轉移或任何原因引起死亡之間的時間間隔。采用美國國立癌癥研究所（NCI）的實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1）［7］。

化療毒性反應評定：參照NCI藥物毒性評價標準［8］，不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、白細胞減少、貧血、血小板減少、腹瀉、口腔黏膜反應、周圍神經病變、手足綜合征、色素沉著、肝功能異常等，均按嚴重程度分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2和表3。至隨訪截止日期，觀察組有10例（30.30%）發生轉移、復發或死亡，對照組有17例（47.22%）發生轉移復發或死亡。觀察組中位PFS為（12.24 ± 1.26）個月，對照組為（8.12 ± 1.43）個月，Kaplan－Meier曲線提示，兩組間PFS的差異有統計學意義（P ＝ 0.043，χ2＝ 4.237），詳見圖 1。

3 討論

維持治療是指一線化療一段時間后，達到最佳療效且處于疾病穩定狀態時，停用某些毒性明確的藥物而使用低毒性、低強度的藥物持續化療。其目的是為了延長患者的PFS、延緩腫瘤復發或轉移時間、減少不良反應，進而提高患者生活質量。目前，臨床一些晚期肺癌及乳腺癌在強烈的一線或二線治療后予以維持治療延長了PFS及OS［9］。近年來，國內外對晚期轉移性結直腸癌（mCRC）的維持治療進行研究，目前已有大量研究證實其有效，如CAIRO3，AIO0207，MACRO等研究；上述研究是以靶向藥物為標準的維持治療方案，然而其昂貴的價格卻成為普遍運用于臨床的障礙；雖然其不良反應的發生率和嚴重程度較常規化療藥物低，但長期使用仍有風險，如貝伐珠單抗有引起消化道出血、靜脈血栓及腦血管意外的可能。因此，需要選擇盡可能單藥且不良反應低、價格相對便宜及經口服用的維持治療方案。

表2 觀察組不同時期不良反應發生率比較［例（%），n＝33］

表3 兩組維持治療期間不良反應比較

圖1 3年無瘤進展生存曲線圖

卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶（FU）類似物，通過口服方式在腸道內吸收，再于肝臟內氧化還原轉化為脫氧氟尿苷，再于腫瘤細胞內產生高濃度的5－FU，對腫瘤細胞起到較高毒性作用，而對正常組織細胞低的毒副反應［10］。Waddell等［11］開展的雙中心Ⅱ期 XeQuali研究中納入45例mCRC患者，予以4周期的XELOX標準治療后，對病情取得完全緩解、部分緩解、疾病穩定療效的患者改用卡培他濱單藥每天2 500 mg／m2的3周期方案，直至疾病進展；結果顯示，卡培他濱維持治療組患者在PFS和OS上要好于總體人群，且卡培他濱維持治療并未影響患者生活質量。另一項多中心、隨機Ⅲ期臨床研究中，納入275例接受XELOX或FOLFOX方案治療后獲得疾病控制（完全緩解、部分緩解或病情穩定）的轉移性結直腸癌患者，隨機分配至卡培他濱維持組（136 例）和觀察組（138 例），中位隨訪時間為 29.0 個月。卡培他濱維持組中位PFS明顯長于觀察組（11.0個月比 8.0 個月，P ＜0.01）。兩組的安全性相當，觀察組最常見的3級或4級毒副反應是嗜中性粒細胞減少癥、手足綜合征和黏膜炎。該研究認為，單藥卡培他濱維持治療可以作為mCRC患者經XELOX或FOLFOX方案治療后較好的治療選擇［12］。

關于腫瘤轉移，有理論認為是惡性腫瘤細胞通過上皮－間質轉化（EMT）獲得侵襲轉移的表型，脫離原發灶進入循環系統成為具有侵襲轉移能力的循環腫瘤細胞（CTCs），再形成遠處轉移［13］。相關結直腸癌研究顯示，早期結直腸癌患者血液中存在CTCs，且與結直腸癌轉移復發密切相關［14］。如何減少患者復發或轉移，進而影響患者的PFS及OS。受上述卡培他濱維持治療mCRC研究啟示，本研究中采用相似模式對Ⅲ期結直腸癌術后經一線化療后的患者進行研究，結果顯示，觀察組中位PFS比對照組更優（P＝0.043），且觀察組維持期不良反應與同期對照組相比，有更好的耐受性（P＜0.05）。

綜上所述，結直腸癌術后一線化療后予以卡培他濱維持治療能延長PFS，減少腫瘤復發及轉移，從而提高OS，同時有較好的耐受性、安全性。但本研究尚存在不足，如對于OS還未跟蹤隨訪；且本研究為一項回顧性研究，樣本量偏少，還需要大樣本多中心前瞻性隨機對照研究進一步證實。