雙重血漿分子吸附系統聯合恩替卡韋治療乙型肝炎病毒相關慢加急性肝功能衰竭臨床觀察*

常 莉，周 平，宋孟龍

（四川省醫學科學院·四川省人民醫院，四川 成都 610072）

慢性乙型肝炎（簡稱乙肝）是導致急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）的主要病因。乙肝病毒相關慢加急性肝功能衰竭是指在慢性乙肝的基礎上，大量乙肝病毒（HBV）介導的機體免疫功能亢進導致的肝臟損傷疾病［1］。研究發現，快速抑制患者體內HBV復制可迅速改善病情，是降低患者病死率的關鍵［2］。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，具有快速抑制病毒復制、低耐藥發生率等優點，可增加患者長期生存率［3］，但對慢性乙肝發展為ALF的療效仍不滿意。隨著人工肝支持系統（artificial liver support system，ALSS）技術的發展，雙重血漿分子吸附系統（doubleplasmamolecularadsorptionsystem，DPMAS）的出現，為提高ALF的搶救成功率提供了途徑［4］。本研究中觀察了雙重血漿分子吸附系統聯合恩替卡韋治療乙肝病毒相關慢加急性肝功能衰竭的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：均確診為乙肝病毒相關早中期慢加急性肝衰竭［5］；凝血功能良好；患者或患者家屬簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會同意。

排除標準：重疊感染，丙型、丁型或其他類型肝炎；惡性腫瘤、血液系統疾病；肺結核等其他肺部疾病；對本研究所用藥物禁忌或對核苷類藥物過敏；妊娠或哺乳期婦女；有明顯出血傾向。

病例選擇與分組：選取我院2015年1月至2017年6月收治的乙肝病毒相關慢加急性肝功能衰竭住院患者80例，按隨機數字表法分為藥物組與聯合組，各40例，剔除中途轉院、因各種原因未能完成治療或中途退出研究以及死亡的案例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝40）

1.2 方法

兩組患者均給予密切的生命體征監測、保肝、退黃、降酶，維持水電及酸堿平衡，冰凍新鮮血漿、冷沉淀等血液制品輸注，營養支持治療，但不給予糖皮質激素。藥物組患者給予恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字 H20052237，規格為每片 0.5 g）0.5 mg ／次，1次／日口服治療。聯合組患者在藥物組基礎上加用雙重血漿分子吸附系統（fresenius Multiliftrate血濾機與fresenius P2血漿分離器，HA330－Ⅱ中性大孔樹脂吸附劑，珠海健帆生物科技股份有限公司），BS330膽紅素吸附劑（珠海健帆生物科技股份有限公司）進行血漿吸附治療。主要操作步驟：將上述材料組裝好，用肝素鹽水（0.9%氯化鈉注射液 3 000 mL＋肝素100 mg）充分預沖管路，準備吸附器、灌流器。采用Seldinger法建立股靜脈體外血液循環通路，緩慢調節血液泵流速至90～150 mL／min，并根據壓力監測適度追加肝素，吸附血漿量為2 500～4 500 mL，治療時長根據患者實際情況設定為2～3 h，每周2～3次。兩組患者均連續治療4周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

血液指標檢測：所有患者均于入院時、研究結束時抽取靜脈血15 mL，檢測外周血中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、結合膽紅素（DBil），血漿腫瘤壞死因子 －α（TNF －α）、白細胞介素 4（IL －4）水平以及T 淋巴細胞指標（CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋）。

臨床療效：治療4周后根據患者臨床癥狀以及外周血TBil水平評定。顯效為患者臨床癥狀消失，TBil水平下降程度≥50%；有效為患者臨床癥狀明顯改善，TBil水平下降程度≥30%；無效為患者臨床癥狀無改變甚至惡化，TBil水平下降程度未滿足上述要求。總有效＝顯效＋有效。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n＝40］

表3 兩組患者肝功能指標比較（ ±s，n＝40）

表3 兩組患者肝功能指標比較（ ±s，n＝40）

組別ALT（U ／L） DBil（μmol／L） TBil（μmol／L）藥物組聯合組t值P值治療前204.67 ±21.47 201.59 ±35.46 0.470 0.640治療后98.16 ± 11.58 62.26 ± 9.85 14.935 0.000治療前233.60 ± 20.85 231.20 ± 25.47 0.461 0.646治療后149.23 ± 17.14 115.28 ± 20.50 8.035 0.000治療前396.57 ±64.40 394.81 ±60.78 0.126 0.900治療后127.91 ±24.20 87.91 ±15.29 8.838 0.000

表4 兩組患者外周血炎性因子及T細胞亞群水平比較（ ±s，n＝40）

表4 兩組患者外周血炎性因子及T細胞亞群水平比較（ ±s，n＝40）

TNF －α（μg／mL） IL －4（μg／mL） CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋／CD8＋組別藥物組聯合組t值P值治療前482.58 ±151.59 473.68 ±127.45 0.301 0.764治療后270.92 ±54.87 195.86 ±60.87 5.793 0.000治療前0.64 ± 0.18 0.66 ± 0.14 0.555 0.580治療后0.57 ±0.09 0.41 ±0.05 9.829 0.000治療前27.89 ±4.12 26.76 ± 4.21 1.213 0.229治療后32.31 ±4.20 35.43 ± 4.22 3.314 0.001治療前36.89 ±6.30 35.78 ±6.23 0.792 0.431治療后31.19 ±4.87 28.26 ± 4.40 2.823 0.006治療前0.81 ± 0.13 0.78 ± 0.10 1.157 0.251治療后1.09 ± 0.21 1.24 ± 0.28 2.711 0.008

3 討論

慢加急性肝衰竭臨床病死率為50%～70%，主要誘因為病毒性肝炎，其中以乙肝最為常見［6］。HBA感染人體后除發生原發性免疫損害外，還可進一步誘導TNF－α及其他炎性介質為介導的免疫失衡損傷機體，其中TNF－α可由巨噬細胞分泌并與相應受體結合后，通過Fas途徑激活肝細胞的凋亡程序，促進肝細胞大片壞死［7］。IL－4作為Th2細胞分泌可調節下游多種炎性因子分泌的炎性介質，在機體啟動的各途徑免疫反應中起到關鍵作用［8］，并在mRNA與蛋白水平呈現時間劑量依賴性抑制脂多糖誘導的外周血單核細胞IL－1的表達水平［9］。IL－4與TNF－α水平持續升高，進一步加大肝壞死面積，增加患者死亡風險［10］。本研究中，兩組患者治療后外周血中TNF－α和IL－4水平均有所下降，說明采用恩替卡韋聯合常規治療可有效降低患者體內炎性反應水平。聯合應用雙重血漿分子吸附系統進行血液吸附干預后，患者外周血中炎性因子水平下降更明顯，且 CD4＋及 CD4＋／CD8＋上升，CD8＋下降，聯合組患者免疫功能改善情況優于藥物組，說明雙重血漿分析吸附治療可有效清除炎性介質，并提高凝血酶原活動度，改善肝臟功能。治療后，兩組患者ALT，TBil，DBil均明顯下降，而聯合組患者肝功能指標改善程度明顯優于藥物組，說明雙重血漿分子吸附治療可通過新型膽紅素吸附柱與血流灌流器兩種不同的吸附樹脂柱同時吸附血漿分子，增加對患者外周血中膽紅素的清除速率，明顯改善患者的肝功能［11］。

恩替卡韋治療乙肝病毒相關慢加急性肝功能衰竭的臨床效果明顯優于拉米夫定，且長期應用可有效改善患者的生存質量，提高患者3年存活率［12］。恩替卡韋進入體內后，可在磷酸激酶的作用下形成活性的三磷酸化合物，并通過堿基引導（base priming）、從mRNA前體反轉錄成負鏈以及HBV DNA正鏈合成3條途徑抑制HBV 逆轉錄酶活性［13］。Zhang 等［14］的臨床療效觀察顯示，拉米夫定聯合恩替卡韋顯著降低了HBV DNA水平，降低了CTP和終末期肝病模型（MELD）評分，認為恩替卡韋通過快速抑制病毒復制、提高機體免疫應答效率改善了患者的長期存活率。本研究結果顯示，聯合組總有效率明顯高于藥物組，說明在藥物治療的同時給予血漿吸附，可有效提高臨床療效。吳海鷹等［15］應用雙重血漿分子吸附系統治療毒蕈中毒急性肝功能損傷的患者，發現連續治療7 d后患者體內過度反應的炎癥反應得到改善，單核細胞抗原呈遞能力增強，雙重血漿分子吸附可有效清除患者體內的各種毒素，穩定機體內穩態并有效防止器官功能障礙綜合征的發生。吳蓓等［16］的研究發現，應用雙重血漿分子吸附系統治療乙肝慢加急肝衰竭，可有效改善患者血清T細胞亞型分布，調整體內免疫狀態，從而提高生存率。

綜上所述，雙重血漿分子吸附系統聯合恩替卡韋治療乙肝病毒相關慢加急性肝功能衰竭，可在有效提高臨床療效，抑制體內HBV復制對機體造成損傷的同時，加快體內各類毒素等的清除速率，達到標本同治的效果。