沙利度胺聯合奧沙利鉑及吡柔比星介入治療原發性肝癌對TK1及CXCL13水平的影響

郭 浚 ，曹夢娟

（1.鄂東醫療集團黃石市中心醫院·湖北理工學院附屬醫院，湖北 黃石 435000； 2.湖北理工學院醫學院，湖北 黃石 435000）

原發性肝癌（PHC）死亡率高，目前臨床對不可切除性PHC的主要治療方式為放射治療（簡稱放療）與化學治療（簡稱化療）、動脈化療栓塞介入（TACE）治療等［1］。TACE作為不可切除PHC患者的重要介入治療手段，常聯合化療藥物協同治療，其中包括蒽環類、鉑類、氟尿嘧啶類等，主要藥物有吡柔比星、奧沙利鉑、氟脲苷。沙利度胺又名反應停，最初用于鎮靜，后來發現其抗腫瘤活性是多機制的，且聯合其他藥物治療惡性腫瘤效果明顯。本研究中收集73例PHC患者的臨床資料，探討了沙利度胺聯合奧沙利鉑／吡柔比星介入治療不可切除PHC的療效及對患者TK1及CXCL13水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：肝功能Child－Pugh分級為A～B級；預計生存時間超過3個月；經臨床確診為PHC；本研究通過我院臨床倫理委員會審查，患者均知情同意。

排除標準：同時合并其他惡性腫瘤；Karnofsky（KPS）評分小于60分；國際抗癌聯盟（UICC）肝癌TNM分期＜T2期。

病例選擇與分組：選取我院2012年1月至2015年12月收治的PHC患者73例，根據治療方案的不同，分為對照組（37例）及觀察組（36例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

治療方法：使用Seldinger技術經患者股動脈插管，行腹腔動脈、肝總動脈造影，記錄腫瘤具體位置、體積及供血情況，采用2.7F Progeal微導管于腫瘤供血動脈中插管，根據患者影像學資料進行灌注化療栓塞。觀察組患者采用沙利度胺聯合奧沙利鉑／吡柔比星，沙利度胺服用劑量300 mg，每晚1次，奧沙利鉑100 mg／m2，吡柔比星400 mg／m2。對照組患者采用氟脲苷聯合奧沙利鉑 ／吡柔比星，氟脲苷1 000 mg，奧沙利鉑 100 mg／m2，吡柔比星400 mg／m2。灌注時間≥20 min。患者手術后常規進行保肝、止吐、補液等支持治療，記錄患者胃腸道、高熱等不良反應。于手術后第4天抽取清晨空腹靜脈血，復查血常規及肝、腎功能指標，2次治療間隔4～6周，直至療效評價完全緩解（CR）或患者不可耐受。

檢驗方法：采集患者治療前后清晨空腹靜脈血3～5 mL送檢，使用CIS系列化學數字成像分析儀檢測TK1水平（試劑盒來源于深圳市華瑞同康生物有限公司），采用酶聯免疫吸附法檢測CXCL13水平（試劑盒購自R＆D公司）。

1.3 觀察指標及療效判定標準

根據改良的實體瘤療效評價標準（mRECIST）進行療效評價。完全緩解（CR）：病灶消失，效果維持4周，無新病灶形成；部分緩解（PR）：病灶最長直徑總和減少≥30%，效果維持4周；疾病穩定（SD）：病灶縮小總直徑未達到PR或直徑增加未達PD；疾病進展（PD）：病灶直徑大小總和增加≥20%或出現新病灶。總有效（RR）＝CR＋PR，疾病控制（DCR）＝CR＋PR＋SD。隨訪日期至2016年4月或患者復發、死亡，隨訪方式包括回院復查、電話隨訪等，比較兩組患者無疾病進展時間（PFS），隨訪率100.00%。記錄并比較兩組患者不良反應發生情況，如胃腸道反應、白細胞減少等。比較兩組患者治療前后TK1及CXCL13水平變化情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表4。

3 討論

目前，臨床治療PHC的方案較多，其中最關鍵的是外科手術治療，雖然PHC根治性切除術因擴大切除了肝臟出現的病變區域，從而可控制癌細胞的擴散，是臨床治療的首選方式，但對于分期較高、瘤體較大或不愿進行手術治療者，需尋找其他可有效控制PHC病情進展的治療方式［2－3］。全身靜脈滴注化療是臨床針對無法行外科手術治療癌癥患者的常見手段，其中化療藥物包括順鉑、阿霉素及其衍生物等，在化療方案選擇上可采用單藥化療及聯合化療，基于PHC患者已在肝內出現有分散的癌灶或存在動－靜脈短路、門靜脈－肝靜脈短路，聯合介入方案可協同抗癌提高其治療效果［4］。TACE作為中晚期PHC主要治療手段，相對于外科手術根治術對人體創傷較小，但臨床在選擇聯合化療藥物時尚無統一標準，缺少高級別循證醫學證據的方案，常見種類包括核苷類、蒽環類、鉑類及氟尿嘧啶類，代表性藥物分別為吉西他濱、吡柔比星、奧沙利鉑及氟脲苷［5－6］。

氟脲苷為第1代抗代謝藥，是目前臨床應用范圍最廣的抗嘧啶類藥物，在控制實體癌病情進展中療效肯定，但對人體毒副作用也較大，血性腹瀉、骨髓抑制發生率高［7－8］。本研究中，對照組不良反應發生率明顯高于觀察組，雖未出現高級別胃腸道或血常規異常，但仍顯示氟脲苷毒性反應較大。沙利度胺來源于谷氨酸衍生物，最先以鎮靜、免疫調節功能運用于麻風及關節炎治療中，但隨著臨床研究的深入，將沙利度胺用于抗腫瘤［9］。相對于氟脲苷，沙利度胺抗腫瘤活性呈現多機制性，較常見的機制表現在兩個方面，一是通過調節機體某些細胞因子或黏附分子的表達水平，二是改善患者整體細胞免疫，以提高抗腫瘤活性［10－11］。本研究中，觀察組 RR，DCR，中位PFS均明顯高于對照組，證實沙利度胺聯合奧沙利鉑／吡柔比星TACE在控制患者病情進展中臨床效果優勢明顯。相關文獻報道，45.5% ～53.8%的PHC患者合并肝硬化及慢性肝炎，對化療耐受程度低，沙利度胺可能通過多機制來提高抗腫瘤活性［12］。

表2 兩組患者治療效果比較［例（%）］

表3 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］

表4 兩組患者TK1及CXCL13水平比較（ ±s）

表4 兩組患者TK1及CXCL13水平比較（ ±s）

CXCL13（pg ／mL）69.59 ± 12.58 45.69 ± 2.69 11.147＜ 0.001 69.48 ± 12.61 50.36 ± 7.69 7.875＜ 0.001組別觀察組（n＝36）對照組（n＝37）時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值TK1（pmol／L）30.36 ±13.26 7.03 ±1.09 10.521＜ 0.001 30.45 ±13.51 11.64 ±2.34 8.344＜ 0.001

TK作為一類嘧啶補救途徑的酶，主要以TK1及TK22種同工酶的形式出現，正常細胞中TK1受細胞周期的調控，在惡性腫瘤患者機體中，其水平異常上升。通過微陣列分析技術檢測肺癌患者中細胞因子水平，發現CXCL13在84類因子中表達水平最高，其水平的升高與誘導腫瘤分化呈正相關［13］。本研究結果顯示，兩組患者治療后TK1及CXCL13水平均顯著下降，觀察組患者明顯低于對照組。雖然TK1及CXCL13水平在PHC患者機體中的相關作用機制尚不明確，但該結果仍可在一定程度上說明沙利度胺聯合奧沙利鉑／吡柔比星TACE治療能抑制PHC進展、轉移。

綜上所述，沙利度胺聯合奧沙利鉑／吡柔比星介入治療不可切除PHC的療效佳，安全性較高，能有效降低TK1及CXCL13水平。本研究病例數量較小且隨訪時間較短，故仍需進一步研究。