腸促胰腺素類降糖藥物對(duì)2型糖尿病患者骨質(zhì)代謝的影響

任鳳東，楊架林

（上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201199）

截至2010年，我國(guó)成人糖尿病患病率已增至11.6% ，總患病人數(shù)已達(dá) 1.139 億［1］。有研究表明，糖尿病與骨質(zhì)疏松（OP）及骨折風(fēng)險(xiǎn)增高存在聯(lián)系，2型糖尿?。═2DM）患者相比于非糖尿病患者存在骨代謝異常表現(xiàn)，而骨密度（BMD）升高可保護(hù)骨骼［2－3］。胰高血糖素樣肽 1受體激動(dòng)劑（GLP－1 RA）及二肽基肽酶 4（DPP－4）抑制劑作為新型降糖藥物，近年來受到越來越多的關(guān)注。GLP－1 RA是GLP－1的類似物，與其作用相似；DPP－4抑制劑可通過抑制DPP－4水解生理性 GLP －1，達(dá)到延長(zhǎng) GLP －1 作用時(shí)間的效果［4－5］。近

1 資料與方法

年來，有些研究關(guān)注了腸促胰島素類藥物與骨代謝之間的聯(lián)系，但多集中在基礎(chǔ)研究，以探尋可能的作用機(jī)制。本研究中觀察了采用DPP－4抑制劑及GLP－1受體激動(dòng)劑對(duì)2型糖尿病患者BMD、血清鈣離子（Ca2＋）濃度、磷酸鹽及堿性磷酸酶（ALP）的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的 T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡大于18歲；糖尿病病程超過4年；入院前經(jīng)二甲雙胍治療效果不佳；無相關(guān)藥物過敏史；患者對(duì)研究知情同意；符合醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)倫理學(xué)原則，并通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重實(shí)質(zhì)性器官病變；臨床資料不完整；1型糖尿??；合并T2DM急性并發(fā)癥。

病例選擇與分組：選取2016年6月在我院內(nèi)分泌科復(fù)診的二甲雙胍療效不佳的T2DM患者101例，根據(jù)其治療方案的不同進(jìn)行分組，其中以二甲雙胍＋DPP－4抑制劑治療的為A組（34例），以二甲雙胍＋GLP－1受體激動(dòng)劑治療的為B組（31例），以二甲雙胍＋甘精胰島素治療的為C組（36例）。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

A組口服二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20023370，規(guī)格為每片 0.5 g）每次 0.5 g，每日3次；口服西格列汀片（杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140095，規(guī)格為每片100 mg）每次100 mg，每日1次。B組：二甲雙胍用法同上，利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格每支3 mL ∶18 mg）皮下注射，每次 0.6 mg，每日 2 次。C 組：二甲雙胍用法同上，甘精胰島素（賽諾菲安萬特＜北京＞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20120021，規(guī)格為每支3 mL ∶300 U）皮下注射，0.2 U ／kg，每日 1 次。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄3組患者治療前后體質(zhì)量。檢測(cè)3組患者治療前后BMD、血清Ca2＋、磷酸鹽及ALP水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。3組患者治療過程中耐受性均良好，均未發(fā)生骨折和嚴(yán)重低血糖事件。

3 討論

既往研究證實(shí)，體質(zhì)量下降可引起骨量下降及骨重吸收增加并引起 BMD下降［7－8］。本研究結(jié)果顯示，A 組患者BMD和血清骨代謝標(biāo)志物水平改善較B組和C組更明顯；利拉魯肽聯(lián)合雙甲雙胍對(duì)BMD及血清骨代謝標(biāo)志物無明顯影響。此外，二甲雙胍與甘精胰島素共同作用改善血糖水平，也對(duì)骨質(zhì)代謝有積極影響。B組患者體質(zhì)量下降與GLP－1RA控制食欲有關(guān)。體質(zhì)量的下降對(duì)BMD及骨骼代謝會(huì)有負(fù)向影響，但該組患者BMD和血清骨代謝標(biāo)記物并未下降，且與C組相比無明顯差異，說明在減輕體質(zhì)量帶來對(duì)骨代謝負(fù)向影響的同時(shí)，GLP－1RA能引起正向的改善骨代謝的作用。對(duì)GLP－1RA與骨質(zhì)代謝關(guān)系的既往研究顯示，包括利拉魯肽與艾塞那肽在內(nèi)的GLP－1RA能通過影響多種基因表達(dá)（如硬化蛋白R(shí)NA）而減少骨吸收，且促進(jìn)成骨細(xì)胞的合成，進(jìn)而促進(jìn)骨形成［9－11］。但與上述基礎(chǔ)試驗(yàn)所得結(jié)果不同的是，一些臨床試驗(yàn)并未觀察到艾塞那肽能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)和增高 BMD［12－14］。這與本研究結(jié)果類似。故結(jié)合既往基礎(chǔ)及臨床研究可以推斷，GLP－1RA與骨骼代謝存在復(fù)雜的聯(lián)系，臨床試驗(yàn)與基礎(chǔ)研究結(jié)果不同，這可能與臨床觀察中能量代謝對(duì)骨骼代謝也存在影響有關(guān)，還需要進(jìn)一步明確GLP－1RA對(duì)于2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)及其他骨代謝標(biāo)志物的聯(lián)系。

有研究發(fā)現(xiàn)，DPP－4抑制劑能夠促進(jìn)小鼠骨皮質(zhì)的再生，增加其骨骼強(qiáng)度，抑制骨吸收［15］。T2DM患者薈萃分析提示，DPP－4抑制劑可以降低T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)［16］。以上研究結(jié)果與本試驗(yàn)結(jié)果相互驗(yàn)證，提示DPP－4抑制劑存在對(duì)骨代謝的正向作用。

表2 3組患者體質(zhì)量比較（ ±s，kg）

表2 3組患者體質(zhì)量比較（ ±s，kg）

注：與A組治療后比較，t＝2.233，2.004，*P＝0.029，0.045＜0.05。

時(shí)間治療前治療后t值P值A(chǔ)組（n＝34）82.3 ±4.7 85.6 ±5.1 2.774 0.007 B組（n＝31）81.7 ± 5.4 82.9 ± 4.6*0.942 0.350 C組（n＝36）82.1 ± 5.2 83.3 ±4.3*1.067 0.290

綜上所述，相比于甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM，DPP－4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療在BMD和血清骨代謝標(biāo)志物水平上有更好的改善作用，GLP－1RA聯(lián)合二甲雙胍治療在BMD和血清骨代謝標(biāo)志物水平上與甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療無明顯差異。但考慮到骨質(zhì)代謝過程的復(fù)雜性及其與能量代謝、藥物作用的內(nèi)在聯(lián)系，還需要更多的試驗(yàn)去探究該類新藥對(duì)T2DM患者骨代謝的影響。

表3 3組患者BMD、血清鈣離子濃度、磷酸鹽和堿性磷酸酶比較（ ±s）

表3 3組患者BMD、血清鈣離子濃度、磷酸鹽和堿性磷酸酶比較（ ±s）

組別BMD（g ／cm2） 血清 Ca2＋（mmol／L）A組（n＝34）B組（n＝31）C組（n＝36）t1值／P1值（A組與B組）t2值／P2值（A組與C組）t3值／P3值（B組與C組）治療前1.185 ± 0.003 1.186 ± 0.011 1.187 ± 0.015 0.510 ／0.612 0.763 ／0.448 0.307 ／0.760治療后1.203 ±0.017 1.193 ±0.016 1.194 ±0.016 2.436 ／0.018 2.282 ／0.026 0.255 ／0.800治療前2.33 ± 0.07 2.32 ± 0.07 2.31 ± 0.06 0.575 ／0.567 1.256 ／0.203 0.630 ／0.531治療后2.44 ±0.12 2.36 ±0.10 2.37 ±0.11 2.904 ／0.005 2.546 ／0.013 0.387 ／0.700組別 血清磷酸鹽（mmol／L） ALP（U ／L）A組（n＝34）B組（n＝31）C組（n＝36）t1值／P1值（A組與B組）t2值／P2值（A組與C組）t3值／P3值（B組與C組）治療前1.18 ±0.06 1.17 ±0.07 1.16 ±0.08 0.620 ／0.538 1.178 ／0.243 0.540 ／0.591治療后1.26 ± 0.09 1.21 ± 0.10 1.22 ± 0.09 2.122 ／0.038 1.858 ／0.067 0.431 ／0.668治療前2.38 ± 0.05 2.37 ± 0.05 2.36 ± 0.04 0.805 ／0.424 1.853 ／0.068 0.909 ／0.367治療后2.46 ± 0.09 2.36 ± 0.08 2.40 ± 0.11 4.716 ／0.000 2.489 ／0.015 1.678 ／0.098