阿司匹林腸溶片對維持性血液透析患者炎癥因子的影響

易建偉，何志紅，袁峰

(江西省宜春市人民醫院，宜春 336000)

慢性炎癥普遍存在于維持性血液透析患者，C反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）等炎癥因子升高。2000年Schoming等提出了“微炎癥狀態”，認為透析患者炎癥因子升高與心血管事件發生密切相關[1]。研究表明早期干預治療炎癥因子，改善微炎癥狀態，可以減少心血管事件的發生。血液透析透析治療能降低尿毒癥毒素的濃度，對降低炎癥因子水平無明顯作用。有關長期服用血管緊張素受體阻滯劑（ACEI）或是血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物(ARB)可以降低炎癥因子水平的研究報告較多[2-4]，而對于阿司匹林腸溶片是否可以改變炎癥炎因子水平，尤其是對抗炎癥因子的影響研究尚少。本課題通過研究阿司匹林腸溶片對維持性血液透析患者炎癥因子的影響，觀察阿司匹林腸溶片治療效果，為改善微炎癥狀態提供治療方法，從而提高透析患者生活質量和生存質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院維持性血液透析患者60例，男 36 例，女 24 例，平均年齡(59.8±10.2)歲，透析齡(58.5±36.2)個月；其中原發病為慢性腎小球疾病26例，高血壓腎病11例，糖尿病腎病8例，痛風腎病5例、多囊腎6例，缺血性腎病2例，梗阻性腎病2例。入選標準：⑴未服用阿司匹林腸溶片或服用不超過2周；⑵年齡18-75歲，病情穩定，規律透析大于3個月，KT/V值≥1.2。排除標準：⑴近4周內消化道出血，近1年內消化道較大手術史急性炎癥；⑵近期服用過氯吡格雷、華法林、或非甾體類等抗炎藥物；⑶阿司匹林腸溶片過敏；⑷血小板＜100×109/L。將60例患者隨機分為治療組和對照組。

1.2 研究方法 兩組患者均給予維持性血液透析治療，每周3次低通量血液透析(LFHD)，研究期間其他的治療藥物相同。治療治療組給予口服阿司匹林腸溶片100mg/d；對照組30例，給予口服安慰劑（淀粉片）100mg/d。連續治療24周，用藥前后采取血標本。

1.3 標本采集及檢測方法 患者于透析前采集空腹靜脈血2ml于促凝管中，37℃水浴30min后離心，收集血清于-80℃冰箱中保存待測。用雙抗體夾心ABC-ELISA法 （上海森雄科技實業有限公司）測定血清腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-4（IL-4）白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）。 免疫比濁法測定C 反應蛋白（CRP）。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行分析，計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗，自身前后比較用配對t檢驗，多組間比較用單因素方差分析，采用相關分析使用Pearson法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床與生化指標 治療組與對癥組在年齡、性別、TG、TC、LDL、血磷、血鈣、鈣磷乘積以及 iPTH、CRP、透析齡比較無統計學差異。見表1。

表1 臨床及生化指標比較

2.2 治療前3組炎癥因子指標 維持性血液透析患者炎癥因子 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 高于健康組，而抗炎癥因子IL-4、IL-10水平與健康人無差別。見表2。

表2 治療前3組炎癥因子比較

2.3 治療后2組炎癥因子指標 治療組治療后IL-8、TNF-α、CRP 水平明顯下降，IL-1β、IL-6 水平下降，但無統計學意義，而抗炎癥因子IL-4、IL-10水平無明顯變化。對照組治療24周后IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平輕度升高，但無統計學意義。抗炎癥因子IL-4、IL-10以及CRP水平無改變。見表3。

2.3 治療前炎癥因子指標與透析齡的相關性分析對有相關性的指標進一步采用多元逐步回歸分析， 結果顯示 IL-1β、IL-8、TNF-α、CRP 與透析年齡相互之間呈正相關。見表4。

表3 2組治療前后炎癥因子比較

表4 治療前炎癥因子與透析年齡相關性分析

3 討論

細胞因子（cytokine）是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導多種細胞產生的低分子量可溶性蛋白質，具有調節固有免疫和適應性免疫、血細胞生成、細胞生長、APSC多能細胞以及損傷組織修復等多種功能[5]，其中有兩種典型的細胞因子，炎癥因子和抗炎癥因子[6]。炎癥因子在各種病原體入侵機體時起著重要的防御作用。但炎癥因子過度產生，導致炎癥因子/抗炎癥因子比例失調形成惡性循環[7]。抗炎癥因子通過抑制炎癥因子的產生降低炎癥反應，從而平衡機體炎癥反應[8]。同樣，抗炎癥因子的過度產生也會對機體造成損害[9]。炎癥因子包括 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 和 IL-2，抗炎癥因子包括IL-1受體拮抗劑、IL-4、IL-10和IL-13[10]。

透析技術的不斷發展延長了患者的存活時間，但其生活質量仍明顯低于正常人。炎癥因子的水平升高是維持性血液透析患者生活質量下降和死亡率高的重要原因，也是貧血、營養不良的等并發癥主要原因。Stenvinkel P等研究表明炎癥因子標志物如IL-6、CRP等是維持性血液透析透析患者心血管事件發生的可靠預測因素[11，12]。因此降低炎癥因子水平，改善微炎癥狀態，能提高維持性血液透析患者的生活質量，降低其并發癥發生率及死亡率。

本研究測定了7種細胞因子標志物，其中五種炎癥因子標志物：IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP；兩種抗炎癥因子標志物：IL-4、IL-10。研究結果顯示維持性血液透析患者炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 水平高于健康人，而抗炎癥因子IL-4、IL-10水平與健康人無差別，表明維持性血液透析患者存在微炎癥狀態，而且這種狀態利于炎癥因子的產生，這與Stuart L、George A等研究結果相一致[13-15]。炎癥因子/抗炎癥因子的失衡可能最終導致維持性血液透析患者各種并發癥的發生以及高死亡率，繼而影響生活和生存的質量。

阿司匹林腸溶片自上市以來，在抗炎藥物領域發揮著重要的作用。阿司匹林腸溶片除了通過抑制前列腺素和血栓素等發揮抗炎作用外，還通過乙酰化COX，促進新的脂氧素（ATLs）的生成和釋放，發揮強效抗炎作用。我們給予維持性血液透析患者長規劑量阿司匹林腸溶片100mg/d，治療24周后結果顯示TNF-α下降了54.5%，IL-8下降了61.9%，CRP下降了57.5%，IL-1β下降了 15.1%，IL-6下降了12.2%，而抗炎癥因子IL-4、IL-10水平無明顯變化。統計學結果表明阿司匹林腸溶片對 IL-8、TNF-α、CRP 影響效果明顯，對 IL-1β、IL-6影響效果小，而對IL-4、IL-10無明顯影響。很難解釋為什么阿司匹林腸溶片對炎癥因子影響具有一定的選擇性。但有一種潛在的解釋認為機體細胞因子的產生來自不同途徑，不同的途徑可能會受到特定抗炎藥物的不同程度的影響[13]。對照組給予口服安慰劑（淀粉片）100mg/d，治療24周后IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 水平輕度升高，抗炎癥因子IL-4、IL-10以及CRP水平無改變，表明低通量血液透析治療對降低炎癥因子無效果。而相關研究報告稱，HDF和HFHD透析可以降低血清CRP、IL-6、IL-8及 TNF-α水平，且 HDF透析優于HFHD。因此筆者認為維持性血液透析患者未服用阿司匹林腸溶片時，可考慮改變透析方式，以降低炎癥因子水平，改善微炎癥狀態。同時本研究結果顯示 IL-1β、IL-8、TNF-α、CRP 與透析齡呈正相關，而IL-4、IL-10與透析齡無關，表明可能隨著透析時間的延長炎癥因子水平不斷上升，維持性血液透析患者一直存在炎癥因子/抗炎癥因子比例失調。