不同鎮痛藥物對直腸癌患者鎮痛效果、免疫功能及預后的影響

段錦玉 李 勇 曹建軍

術后疼痛為臨床常見的急性疼痛，嚴重的術后疼痛會導致患者情緒低落、睡眠不足，也會引起患者機體的應激反應，對機體的自主性及免疫功能造成影響，其主要影響患者的細胞免疫功能，表現為淋巴細胞數量減少、細胞因子分泌降低、淋巴細胞毒性減弱、NK細胞的殺傷活性受到抑制[1]。因此，選擇合適的鎮痛藥物及鎮痛方法對減輕患者應激反應、手術創傷、麻醉引起的免疫抑制作用，加快術后機體功能恢復非常重要[2]。患者自控鎮痛具有起效快、簡單方便、安全、效果確切等優點，患者可根據自身需要調節用藥量，從而及時有效的控制疼痛[3]。術后不同鎮痛藥物會對機體免疫功能產生不同影響，阿片類鎮痛藥物嗎啡鎮痛效果強，價格便宜，但有惡心嘔吐、鎮靜、呼吸抑制、瘙癢等不良反應，且會抑制患者的NK細胞、T淋巴細胞活性。因此，選擇一種鎮痛效果強，不良反應少，對機體免疫功能影響小的鎮痛藥物非常重要[4]。我院采用地佐辛與嗎啡分別行自控鎮痛，對比2組的鎮痛效果、對機體免疫功能及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2013年1月至2016年12月我院收治的82例全身麻醉下行腹腔鏡下直腸癌手術的患者，其中男性51例，女性31例，年齡19～63歲，平均(50.6±3.1)歲，體重51～79 kg，平均體重(60.4±4.9)Kg，平均手術時間為(151.3±21.8)min，麻醉分級ASA為Ⅰ～Ⅱ級。根據入院先后順序，分為地佐辛組及嗎啡組，2009年1月至2011年12月為嗎啡組，40例；2012年1月至2013年12月為地佐辛組，42例。排除術中、術后曾經輸血者，排除有結直腸手術史、有內分泌及免疫系統疾病、椎管內麻醉禁忌及術前曾用化療藥物者。2組患者均知情同意，本研究經醫院倫理委員會同意。2組的性別、年齡、體重、手術時間、ASA分級對比，差異無統計學意義，P>0.05。

1.2 麻醉方法

2組患者使用相同的麻醉方式。術前30 min 2組患者肌肉注射10 mg地西泮及0.5 mg阿托品，進入手術室后，常規吸氧、建立靜脈通路，監測血壓、ECG及血氧飽和度，在L1～L2椎間隙行穿刺、置管，給予5 ml 2%的利多卡因，之后給予0.05 mg/kg咪唑安定，2 μg/kg芬太尼，2 mg/kg丙泊酚，0.1 mg/kg維庫溴銨行全麻誘導，之后再行氣管插管。使用七氟醚維持術中麻醉，并注入維庫溴銨維持肌松。

術后2組患者均使用靜脈自控鎮痛，嗎啡組于手術結束前10 min靜脈注射0.1 mg/kg嗎啡，待患者麻醉清醒后，連接自控鎮痛泵，1 mg/kg嗎啡與5 mg氟哌利多溶于100 ml生理鹽水中。地佐辛組于手術結束10 min前靜脈注射0.1 mg/kg地佐辛，待患者麻醉清醒后，連接自控鎮痛泵，0.8 mg地佐辛與5 mg氟哌利多溶于100 ml生理鹽水中。2組的背景輸注速度均為2 ml/h，單次按壓劑量為2 ml。

1.3 觀察指標

①分別于術后4 h、8 h、12 h、24 h、48 h使用VAS評分法觀察2組患者的鎮痛效果及不良反應，VAS評分為0～10分，0分為無痛，10分為劇痛；②觀察2組患者鎮痛過程中的嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制、頭暈、嗜睡不良反應；③分別于麻醉前、術后12 h、24 h、72 h抽取2 ml靜脈血，使用美國BD公司生產的流式細胞儀檢測患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值、NK細胞活性；④術后連續隨訪3年，術后每隔3個月對患者進行電話隨訪，直至患者失訪、死亡或滿3年，使用CT、MRT、腸鏡記錄患者的腫瘤復發轉移率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 不同時間點2組患者的VAS評分

不同時間點，2組患者的VAS評分對比，差異無統計學意義，P>0.05。見表1。

表1 不同時間點2組患者的VAS評分分)

2.2 2組患者術后不良反應對比

地佐辛組的總不良反應發生率為14.3%(6/42)，嗎啡組的為34.0%(14/40)，地佐辛組明顯低于嗎啡組，χ2=4.767，P<0.05。見表2。

表2 2組患者術后不良反應對比/例

2.3 不同時間點2組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK百分比對比

與麻醉前對比，嗎啡組在術后12 h、24 h的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK百分比均明顯下降，術后48 h嗎啡組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯下降，術后72 h與麻醉前相比無統計學意義；地佐辛組術后12 h CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK百分比明顯下降，術后24 h、48 h、72 h與麻醉前對比均無統計學意義；組間對比，術后12 h、24 h嗎啡組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK百分比均明顯低于地佐辛組，術后48 h嗎啡組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯低于對照組，NK百分比組間對比無統計學差異，麻醉前及術后72 h 2組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK百分比對比均無統計學意義。見表3。

2.4 2組術后恢復情況及遠期復發轉移率對比

與嗎啡組相比，地佐辛組的腸道功能恢復時間、進食時間、下床活動時間及遠期復發轉移率均明顯較低，P<0.05。見表4。

3 討論

結直腸癌為胃腸道腫瘤的惡性腫瘤之一，其發病率、死亡率逐年上升，其主要治療手段為手術治療，但術后疼痛會引起患者的應激反應，適當應激反應對患者機體有益，而過度的應激反應會引起患者機體內環境及代謝紊亂，排氣、排便功能障礙，胃腸功能麻痹，延緩了患者的康復，此外，其還會抑制患者細胞免疫功能，包括細胞因子分泌降低、NK細胞的細胞殺傷活性受到抑制、淋巴細胞毒性作用減弱；同時其也在控制術后癌細胞擴散及加快圍術期機體功能恢復方面有重要作用[5-6]。直腸癌手術創傷較大，術后疼痛強，為降低疼痛引起的應激反應、細胞免疫抑制及不良反應，選擇一種合適、有效的術后鎮痛藥非常重要[7]。本文術后鎮痛藥物選擇嗎啡及地佐辛，對比了2組的鎮痛效果、對機體免疫功能的影響及預后情況。

表3 不同時間點2組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK百分比對比/%

*為與麻醉前相比，P<0.05；#為與嗎啡組相比，P<0.05。

表4 2組術后恢復情況及遠期復發轉移率的對比

表1及表2結果表明，2組術后不同時間點的二者的鎮痛效果相當，而嗎啡組的總不良反應發生率明顯高于地佐辛組，可能是由于嗎啡為阿片類藥物，其主要通過激動阿片受體來發揮鎮痛作用，當其激動μ受體時，會產生脊髓以上鎮痛，引起胃腸蠕動減少、惡心嘔吐、呼吸抑制及心率減慢，當其激動κ受體及δ受體時，會導致機體產生脊髓鎮靜、鎮痛及輕度的呼吸抑制；而地佐辛為阿片受體激動-拮抗劑，其完全激動κ受體后，產生鎮痛、鎮靜劑輕度呼吸抑制作用，而其同時對μ受體會產生較弱的效應，從而對抗激動藥的部分效應，使得機體胃腸平滑肌松弛，從而降低了患者惡心、嘔吐及呼吸抑制的發生率[8]。

表3結果表明，地佐辛對患者免疫功能的影響較小，患者在術后24 h時免疫功能可恢復至術前水平，而嗎啡組在術后72 h才能完全恢復至術前水平，主要是由于嗎啡會通過作用于免疫細胞上的阿片受體對淋巴細胞增殖、NK細胞活性產生影響，抑制免疫細胞活性。地佐辛對κ受體完全激動，對μ受體產生拮抗作用，因此一定程度上可以保護機體的免疫功能[9]。

表4結果表明，地佐辛組的術后腸道排氣時間、術后進食時間及術后下床時間均明顯小于嗎啡組，可能是由于地佐辛組患者的免疫功能恢復時間較嗎啡組短，其可使機體處于一定的保護狀態下，從而有益于患者的進一步康復。地佐辛組的腫瘤遠期復發轉移率明顯低于嗎啡組，有研究表明，術后疼痛及手術應激會抑制NK細胞活性，從而促進腫瘤細胞的復發，而嗎啡通過與μ3受體相互結合，產生細胞免疫抑制，直接抑制了NK細胞的活性，地佐辛激動κ受體的同時與μ受體競爭性拮抗，減輕了對NK細胞的抑制，從而降低了患者的遠期復發轉移率[10]。

綜上所述，術后鎮痛地佐辛效果確切，且對患者的免疫功能影響較小，可以縮短患者的術后恢復時間，同時降低遠期復發轉移率。