釕（ll）催化C-H芳基化反應(yīng)研究進(jìn)展

高 杰，張殊佳

（大連大學(xué) 遼寧省生物有機(jī)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116622）

聯(lián)芳基化合物在醫(yī)藥、功能材料和農(nóng)用化學(xué)品領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。因此，簡便高效的合成聯(lián)芳基化合物具有重要意義。傳統(tǒng)合成聯(lián)芳基化合物的方法主要是一些偶聯(lián)反應(yīng)，例如：Kumada偶聯(lián)反應(yīng)[1]、Stille偶聯(lián)反應(yīng)[2-3]、Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)[4-5]、Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)[6]、Hiyama偶聯(lián)反應(yīng)[7]、Negishi偶聯(lián)反應(yīng)[8]、Heck反應(yīng)[9]和Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)[10-13]等（圖1）。

圖1 傳統(tǒng)的過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)

以上這些傳統(tǒng)的偶聯(lián)反應(yīng)雖然可以高效的合成聯(lián)芳基化合物，但是這些方法也有其局限性，例如：(1)步驟繁瑣。這些反應(yīng)的原料需預(yù)先進(jìn)行官能化，使之轉(zhuǎn)化成較活潑的中間反應(yīng)物，這些活潑的中間反應(yīng)物包括，鹵代烴化合物、有機(jī)鋅試劑、有機(jī)硼試劑以及芳香硅化合物等，之后這些活潑中間反應(yīng)物再在過渡金屬催化的作用下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。(2)不符合反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性。由于反應(yīng)殘余的鹵素、金屬離子、硼基化合物或硅基化合物等會以廢液的形式被除去，因此這樣就造成了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性低的后果。(3)會造成環(huán)境污染。制備中間反應(yīng)物的過程比較復(fù)雜，對環(huán)境污染嚴(yán)重，而且有些金屬有機(jī)物難儲存，化學(xué)穩(wěn)定性差。由于傳統(tǒng)方法有許多缺陷，所以探索高效簡便綠色的方法來合成聯(lián)芳基化合物成為了科研工作者的研究熱點(diǎn)。

近年來，過渡金屬催化的C-H鍵活化反應(yīng)已經(jīng)成為有機(jī)合成中制備聯(lián)芳基化合物的有力工具。由于該反應(yīng)起始原料易得，反應(yīng)過程清潔綠色，并且可以高效方便的合成多種有機(jī)化合物，因此近年來過渡金屬催化的碳?xì)滏I活化反應(yīng)受到了廣泛關(guān)注[14]。隨著過渡金屬催化的碳?xì)滏I活化反應(yīng)的發(fā)展，探索高效廉價(jià)的過渡金屬催化劑也成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。因此，科學(xué)家們開發(fā)了各種各樣的可用于C-H鍵的有效催化轉(zhuǎn)化的過渡金屬催化劑[15-28]，其中釕催化劑以其高效廉價(jià)的特點(diǎn)引起了人們的廣泛關(guān)注[29-34]。本章主要對釕（Ⅱ）催化的芳基化反應(yīng)的合成方法進(jìn)行了概述。

1 以PPh3作為Ru(ll)配體催化的芳基化反應(yīng)

與Ru(0)催化劑相對比，Ru(II)和Ru(III)配合物對空氣和水常常是穩(wěn)定的，因此很快被用于催化許多有機(jī)合成反應(yīng)[35]，但最近才用于催化C-H鍵活化反應(yīng)。1986年Jaouhari等報(bào)道了C-H鍵活化的早期實(shí)例，[RuCl2(C6H6)]2和RuCl2(norbornadiene)2催化劑在乙醇存在下催化呋喃和噻吩發(fā)生的碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)過程如圖所示（圖2）[36]。該反應(yīng)的不足是產(chǎn)率較低。

圖2 釕催化呋喃和噻吩的碳碳偶聯(lián)反應(yīng)

2001年Oi和Inoue[37]報(bào)道了2-吡啶苯的鄰位芳基化反應(yīng)，該反應(yīng)是Ru(II)催化2-吡啶苯與芳香鹵化物直接發(fā)生芳基化反應(yīng)的第一個(gè)例子。在PPh3、K2CO3和NMP的存在下，使用[RuCl2(C6H6)]2催化劑催化2-吡啶基苯與PhBr（1當(dāng)量）的單芳基化反應(yīng)，或者催化2-吡啶基苯與PhBr（3當(dāng)量）的二芳基化反應(yīng)（圖3）。并且這種新的芳基化反應(yīng)表明2-吡啶基是一個(gè)有效的導(dǎo)向基團(tuán)，可以用于鄰位的sp2C-H鍵的官能化反應(yīng)。

圖3 釕催化2-吡啶苯的鄰位芳基化反應(yīng)

盡管以前用Rh(I)催化劑和Pd催化劑也可以實(shí)現(xiàn)直接芳基化反應(yīng)[38-41]，但是與前者相比Ru(II)催化劑可以實(shí)現(xiàn)惰性sp2C-H的直接交叉偶聯(lián)反應(yīng)。研究表明其他Ru(II)催化劑前體如RuCl2(PPh3)3和[RuCl2(COD)]n/4PPh3反應(yīng)活性相似。值得注意的是，芳基鹵化物參與反應(yīng)時(shí)對應(yīng)的芳基化反應(yīng)速率為PhBr＞ PhI＞ PhOTf ＞＞ PhCl。

2005年Oi等報(bào)道了含有2-惡唑啉官能團(tuán)的芳烴可以與芳基鹵化物發(fā)生芳基化反應(yīng)。2-苯基-2-惡唑啉和溴苯在2.5 mol% [RuCl2(C6H6)]2和10 mol%PPh3存在下，使用2當(dāng)量K2CO3在NMP中發(fā)生芳基化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為120 ℃，得到單芳基化和二芳基化產(chǎn)物的混合物的總收率為60%，并且比例為25:75[42]。當(dāng)溴苯過量時(shí)，得到的產(chǎn)物只有二芳基苯基惡唑啉（圖4）。相比之下，當(dāng)惡唑啉環(huán)上有取代基時(shí)不利于芳基化反應(yīng)的進(jìn)行。這種現(xiàn)象是由于存在于惡唑啉環(huán)上5-或4-位的兩個(gè)甲基之間的空間相互作用導(dǎo)致的，從而阻止了氮原子與釕配合物的配位，不利于反應(yīng)的進(jìn)行。當(dāng)在苯環(huán)的間位存在甲基或三氟甲基基團(tuán)時(shí)有利于單芳基化產(chǎn)物的生成。

圖4 含有2-惡唑啉官能團(tuán)的芳烴與芳基鹵化物的芳基化反應(yīng)

芳基惡唑啉與烯基鹵化物在該催化體系中可以直接進(jìn)行鄰位烯基化反應(yīng)，通常得到E / Z的混合產(chǎn)物。同時(shí)研究表明，在該催化體系中N-酰基咪唑還可以發(fā)生芳基化反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率得到芳基化產(chǎn)物（圖5）[42]。

圖5 N-酰基咪唑的芳基化反應(yīng)

研究人員推測上述反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理為，首先發(fā)生環(huán)金屬化，之后進(jìn)行氧化加成，最后是還原性消除過程（圖6）。這種反應(yīng)機(jī)理與最近提出的C-H鍵活化的反應(yīng)機(jī)理相一致[43-44]。

圖6 Ru(ll)催化芳基惡唑啉的芳基化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理

2008年Oi-Inoue報(bào)道了，2-苯基吡啶可以與噻吩基，呋喃基，噻唑基和吡啶基的溴化物發(fā)生雜芳基化反應(yīng)。反應(yīng)條件為在2.5 mol% [RuCl2(C6H6)]2和10 mol% PPh3存在下，加入K2CO3在NMP中發(fā)生芳基化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為120 ℃，反應(yīng)時(shí)間為24 h。當(dāng)使用1當(dāng)量時(shí)，主要得到的是單芳基化產(chǎn)物，而當(dāng)使用2.2當(dāng)量的芳基鹵時(shí)，以高收率獲得了二芳基化產(chǎn)物（圖7）[45]。

圖7 2-苯基吡啶與溴化物的芳基化反應(yīng)

2008年Oi及其團(tuán)隊(duì)還報(bào)道了釕（II）催化的噻唑和咪唑與溴苯在NMP中，在PPh3和K2CO3存在下可以發(fā)生苯基噻唑和苯基咪唑的鄰位芳基化反應(yīng)。單或二芳基化產(chǎn)物可通過使用1.2當(dāng)量或2.5當(dāng)量具有多種官能團(tuán)的溴苯與苯基噻唑或苯基咪唑反應(yīng)獲得。該催化體系中芳基溴化物的范圍廣泛，帶有供電子基團(tuán)或吸電基團(tuán)的芳基溴化物都可以進(jìn)行反應(yīng)。此外2-溴萘化合物也可以在該催化體系中發(fā)生反應(yīng)，并且都可以以良好收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物（圖8）[46]。

圖8 苯基噻唑和苯基咪唑的鄰位芳基化反應(yīng)

2013年，Chatani課題組首次報(bào)道了使用釕催化的含雙導(dǎo)向基團(tuán)的芳香族酰胺的C-H芳基化（圖9）[47]。在這個(gè)化學(xué)反應(yīng)中，利用8-氨基喹啉導(dǎo)向基團(tuán)實(shí)現(xiàn)了直接C-H與各種芳基溴化物的偶聯(lián)，反應(yīng)條件為在 [RuCl2(p-cymene)]2(5mol%)，PPh3(40mol%)和Na2CO3存在下在甲苯中在140 ℃下進(jìn)行。該反應(yīng)容許富電子、中性和反應(yīng)活性低的芳烴都可以作為偶聯(lián)的配體。另外，作者證明PPh3促進(jìn)了C-H活化步驟。

圖9 8-氨基喹啉導(dǎo)向的芳基化反應(yīng)

2014年，API公司的Seki報(bào)道了幾種用于合成血管緊張素II受體阻斷劑的幾種合成方法，其中Ru（II）催化芳基溴化物將5-芳基四唑類化合物直接C-H芳基化作為這些合成方法的關(guān)鍵步驟。坎地沙坦的合成使用[RuCl2(p-cymene)]2，PPh3，K2CO3和作為助催化劑2,4,6-三甲基苯磺酸鹽（TMBSK）的組合來構(gòu)建核心的聯(lián)芳基基團(tuán)（圖10）[48]。

2015年，由于酮的路易斯堿性低，因此酮導(dǎo)向的的鄰C-H芳基化具有一定的挑戰(zhàn)性[49-50]。最近，Ramana小組報(bào)道了Ru（II）催化的芳基硼酸與富電子的2-芳酰基苯并呋喃的直接C-H芳基化反應(yīng)（圖11）。反應(yīng)底物在催化量的RuCl2(PPh3)3與3.0當(dāng)量的K2CO3和甲苯中以高產(chǎn)率得到了相應(yīng)的聯(lián)芳基產(chǎn)物。此外，當(dāng)?shù)孜餅榉蓟鹚猁}時(shí)，也可以用DCE作為溶劑。

圖10 5-芳基四唑類化合物的芳基化反應(yīng)

圖11 芳基硼酸的芳基化反應(yīng)

上述釕（II）催化的芳基化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理大致為，首先形成環(huán)金屬化的釕（II）物質(zhì)，然后氧化加成（雜）芳基鹵化物和最后進(jìn)行還原消除過程。其中PPh3配體的關(guān)鍵作用是有利于氧化加成步驟的進(jìn)行。

2 以R2P(O)H作為Ru(ll)配體催化的芳基化反應(yīng)

Ackermann報(bào)道了通過引入氧化膦R2P(O)H添加劑，使釕（II）催化的芳基化反應(yīng)得到突破，這些添加劑可以以比膦配體更有效的方式活化釕（II）催化劑[51-53]。這個(gè)反應(yīng)體系可以實(shí)現(xiàn)用活性較低但容易獲得的芳基氯化物進(jìn)行有效芳基化反應(yīng)。

2005年Ackermann報(bào)道了，在該反應(yīng)體系中各種芳基氯化物可以有效地使2-苯基吡啶發(fā)生二芳基化反應(yīng)[51]（圖12）。反應(yīng)條件為以[RuCl2(p-cymene)]2(2.5 mol%)為催化劑，以(Ad2P(O)H) (10 mol%)為添加劑，以K2CO3為堿在NMP 中120℃下反應(yīng)5小時(shí)（產(chǎn)率72%）或24小時(shí)（產(chǎn)率98%），可以得到二芳基化產(chǎn)物。

圖12 2-苯基吡啶與芳基氯化物的芳基化反應(yīng)

該催化體系還可以用于酮亞胺與芳基氯化物發(fā)生的單芳基化反應(yīng)中，該反應(yīng)在C-H鍵官能化后會水解成相應(yīng)的酮（圖13）。對于酮亞胺的單芳基化反應(yīng)，該催化體系似乎比Oi和Inoue[54-55]提出的Ru（II）/ 2PPh3催化劑體系更有效。

圖13 酮亞胺與芳基氯化物的芳基化反應(yīng)

2006年Ackermann報(bào)道了，雜原子取代的仲膦氧化物（HASPO）在空氣中可以穩(wěn)定存在，當(dāng)在反應(yīng)中加入HASPO時(shí)，釕催化劑可以催化2-芳基惡唑啉與反應(yīng)活性較低的芳基甲苯磺酸酯發(fā)生的直接芳基化反應(yīng)。這個(gè)催化體系反應(yīng)范圍廣泛，芳基甲苯磺酸酯有烯烴，酯，腈和酮官能團(tuán)時(shí)都可以發(fā)生芳基化反應(yīng)（圖14）[56]。

圖14 2-芳基惡唑啉與芳基甲苯磺酸酯的芳基化反應(yīng)

有趣的是，通過選擇親電試劑可以選擇性的控制單或雙芳基化產(chǎn)物的生成。當(dāng)使用芳基氯化物參加反應(yīng)時(shí)得到的是二芳基化產(chǎn)物，而在芳基甲苯磺酸酯存在下發(fā)生反應(yīng)時(shí)得到的是單芳基化產(chǎn)物（圖15）[56]。

圖15 2-苯基吡啶的單或雙芳基化反應(yīng)

3 以碳酸鹽和羧酸鹽作為配體的釕（ll）催化的芳基化反應(yīng)

2008年，Ackermann課題組報(bào)道了，用芳基鹵化物與三唑可以實(shí)現(xiàn)選擇性的芳基化反應(yīng)，這個(gè)反應(yīng)是以30 mol% MesCO2H作為添加劑，以K2CO3作為堿，在2.5 mol% [RuCl2(p-cymene)]2的催化下，在甲苯中完成的。并且研究表明，這個(gè)反應(yīng)體系的反應(yīng)范圍廣泛，帶有吸電子基團(tuán)，供電子基團(tuán)，雜環(huán)的芳香溴代物均可以與三唑化合物發(fā)生芳基化反應(yīng)。此外，在該反應(yīng)體系中，帶有其他導(dǎo)向基團(tuán)如惡唑啉，吡啶和吡唑等也可以與具有較低活性的芳基氯化物高效的完成芳基化反應(yīng)（圖16）[44]。

之前報(bào)道的使用釕（II）配合物催化的芳基化反應(yīng)大多是在有機(jī)溶劑如NMP和甲苯中進(jìn)行，因此，探索在環(huán)境友好的溶劑中進(jìn)行芳基化反應(yīng)成為了人們關(guān)注的焦點(diǎn)。2009年，Arockiam課題組報(bào)道了釕（II）催化劑可以在綠色溶劑碳酸二乙酯（DEC）中進(jìn)行雜環(huán)芳烴的芳基化反應(yīng)。在DEC中，[RuCl2(p-cymene)]2和 KOAc存在下，于120 ℃下反應(yīng)9小時(shí)，2-苯基吡啶可以完全轉(zhuǎn)化。相比之下，DEC作為溶劑時(shí)發(fā)生的二芳基化反應(yīng)比NMP作為溶劑時(shí)的反應(yīng)速度慢，但使用無毒DEC更符合綠色化學(xué)的理念。研究還發(fā)現(xiàn)使用KOPiv代替KOAc會獲得更好的催化活性，甚至有些反應(yīng)在80 ℃下就可以完成。在DEC中以[RuCl2(p-cymene)]2為催化劑，KOPiv作為添加劑，苯基吡啶與鹵代芳烴和雜環(huán)鹵代芳烴可以發(fā)生二芳基化反應(yīng)（圖17）[57]。此外，苯基吡唑，苯基惡唑啉和苯并喹啉在該反應(yīng)體系中也可以發(fā)生芳基化反應(yīng)。

圖16 三唑等的芳基化反應(yīng)

圖17 苯基吡啶與鹵代芳烴和雜環(huán)鹵代芳烴的二芳基化反應(yīng)

2011年Ackermann報(bào)道了，由強(qiáng)N-螯合基團(tuán)（該基團(tuán)易離去）取代的吲哚可以實(shí)現(xiàn)直接芳基化反應(yīng)。2-嘧啶基吲哚與溴化物在[RuCl2(p-cymene)]2催化下，加入30 mol% AdCO2H和K2CO3，在間二甲苯中，120℃的條件下可以發(fā)生芳基化反應(yīng)。并且該反應(yīng)底物范圍廣泛。值得注意的是，該反應(yīng)不能與H2O或常用的NMP一起使用（圖18）[58]。。

圖18 2-嘧啶基吲哚的芳基化反應(yīng)

2012年Ackermann報(bào)道了，用可去除的導(dǎo)向基團(tuán)保護(hù)的酚的鄰位芳基化反應(yīng)[59]。這個(gè)反應(yīng)以2-苯氧基吡啶與芳基溴或芳基氯為原料，在120℃溫度下，在2.5 mol% [RuCl2(p-cymene)]2，30 mol%MesCO2H和甲苯的存在下，成功獲得了芳基化產(chǎn)物（圖19）。并且，導(dǎo)向基團(tuán)可以很容易地去除，產(chǎn)生芳基化的酚產(chǎn)物。

圖19 2-苯氧基吡啶與芳基鹵化物的芳基化反應(yīng)

2016年，Ackermann研究小組報(bào)道了用釕催化的C-H芳基化方法簡便合成纈沙坦的方法（圖20）[60-61]。他們發(fā)現(xiàn)氨基酸配體在[RuCl2(p-cymene)]2存在下可以促進(jìn)5-芳基四唑和芳基氯化物之間的偶聯(lián)。各種5-芳基四唑和芳基溴化物有效地偶聯(lián)并以高產(chǎn)率得到了相應(yīng)的聯(lián)芳基四唑。這種二芳基四唑骨架是合成暢銷抗高血壓藥物的關(guān)鍵藥效基團(tuán)。

位點(diǎn)選擇性肽修飾是生物學(xué)和藥物化學(xué)中的重要工具[62]。2017年，Ackermann和他的同事報(bào)道了一種用釕（II）催化的N-(2-吡啶基)吲哚與芳基溴化物進(jìn)行的C-H芳基化反應(yīng)，該反應(yīng)可以用來分離色氨酸基肽（圖21）[63]。該反應(yīng)以[RuCl2(p-cymene)]2為催化劑，在C6F5CO2H和K3PO4存在下以間二甲苯為溶劑，100 ℃下反應(yīng)20小時(shí)。各種芳基溴化物有效地安裝在吲哚的C2位置上，并且可以得到具有廣泛官能團(tuán)耐受性的目標(biāo)產(chǎn)物。令人印象深刻的是，作者進(jìn)行了一系列復(fù)雜的C-H芳基化，用于多樣化的β-氨基酸，熒光標(biāo)記和無外消旋的化學(xué)肽連接。另外，作者證明了這類C-H芳基化反應(yīng)可以與水性介質(zhì)相容，為實(shí)際應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

圖20 簡便合成纈沙坦的方法

圖21 N-(2-吡啶基)吲哚與芳基溴化物的芳基化反應(yīng)

4 展望

近年來，釕催化C-H芳基化反應(yīng)稱為快速高效合成聯(lián)芳基化合物的重要手段，該方法經(jīng)濟(jì)綠色，在醫(yī)藥、功能材料和農(nóng)用化學(xué)品領(lǐng)域中都做出了重大貢獻(xiàn)。今后也是科學(xué)家們研究的熱點(diǎn)。雖然這種方法有許多優(yōu)點(diǎn)，但是其局限性也不容忽視。未來需要解決的問題：（1）擴(kuò)大底物范圍；（2）開發(fā)多種導(dǎo)向基團(tuán)導(dǎo)向的C-H芳基化反應(yīng)；（3）探索更實(shí)用的反應(yīng)條件和釕催化劑，在條件允許下降低釕催化劑的負(fù)載量等。相信未來釕催化C-H芳基化反應(yīng)將會得到快速發(fā)展，在更多領(lǐng)域造福人類。