指導原則發布六十日考

許建明所在的醫院，在指導原則發布后的兩個月內，中藥藥源性肝損傷的臨床不良反應上報并沒有增加。

指導原則一個重點是，理清中藥藥源性肝損傷完整證據鏈。“原來很多情況是，患者用藥之后發生損傷，想當然判斷是中藥藥源性的肝損傷，其實未必。”

南方周末特約撰稿 金淼

《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》（下簡稱指導原則）發布后的兩個月時間里，一家中藥企業研發人員參加了三四場學術會議，“我們也在咨詢專家，看我們怎么修改相關的體系文件，讓它更適合這個指導原則，但具體的內容不方便透露。”

在廣州博濟醫藥生物技術股份有限公司，兩個準備啟動的中藥新藥臨床試驗也做出調整。“如果新藥在臨床試驗過程中，真的出現了可能造成肝損傷的成分，那是一定要按照這個指導來觀察，不然很可能會影響到審批環節。”總經理王廷春告訴南方周末。

兩個月前，2018年6月19日，國家藥監局藥審中心發布的這一指導原則，對行業震懾力正在悄然產生。

這一指導原則被業界認為是官方首次公開承認中藥肝損傷。由于指導原則直接關系到中藥新藥能否獲得審批上市、已上市中藥是否會撤市，兩個月來，藥企和CRO（醫藥研發合同外包服務機構）開始自行規范臨床試驗過程中出現的肝損傷風險收集工作，加強對藥品警戒信息的管理。

業界均認為這是中藥安全性評價邁出的重要一步。但這一步之后，臨床不良反應病例上報不規范、中藥毒理學研究沒有深入、生產加工環節不規范等問題，依然是懸在中藥安全性頭頂的達摩克利斯之劍。

不良反應上報仍難

“指導原則比較詳細，但是要真正落實下來，還是有難度的。”安徽醫科大學第一附屬醫院內科主任許建明表示了擔憂。他曾組織2007年中華醫學會肝膽疾病協作組進行全國多中心急性藥物肝損傷住院病例調研。

許建明的擔憂不無道理，作為一個涉及到中藥研發、生產、醫療和監管全生命周期的指導原則，醫療機構的不良反應上報是藥品上市后再評價中重要一環。指導原則除了規范企業的中藥新藥研發過程，也要求企業、臨床機構對已經上市的藥物進行肝損傷風險再評價。

此次指導原則的發布直接決定了中藥藥品說明書中關于中藥肝損傷警戒信息的提示，此前中藥說明書中各類不良反應“尚不明確”一直廣為詬病。

而許建明所在的醫院，在指導原則發布后的兩個月內，中藥藥源性肝損傷的臨床不良反應上報并沒有增加。“缺少特異性診斷指標采用排除性診斷，沒有精標準，藥物溯源有難度，臨床醫生多不愿意查這些，需要耗費太多精力了。”

“現在是上報指標給到各個醫院，規定每家醫院至少要上報多少例不良反應。我們中心100個床位，每個月要求我們至少上報兩例不良反應，但是誰都不愿意報，因為一旦上報就要把完整的證據鏈寫出來，尤其是藥物性肝損傷這種排除性診斷，過程會更難。”參與此次指導原則制定的一名專家表示，藥物性肝損傷的漏診漏報也是世界性的難題，多達百分之九十以上。

從數據的對比來看漏診漏報會更加真切，根據2007年許建明等人進行的全國多中心急性藥物肝損傷住院病例調研，中藥藥源性肝損傷占到藥物性肝損傷的20.6%，而上述專家從國家藥品不良反應監測中心得到的近幾年疑似藥物性肝損傷病例中，遠低于20.6%。

指導原則前傳

中藥藥源性肝損傷進入公眾視野始于2014年，一些中藥致嚴重肝損傷乃至死亡的報道屢見不鮮，有報道稱中草藥肝損傷是中國藥物性肝損傷首要原因。

為應對接二連三的中藥肝損傷不良反應事件，原國家食藥監總局藥品評價中心在2015年就提出建立不良反應信號為先導的安全性評價體系，從而改變中藥安全性問題頻發的局面。

“2016年，國務院也開始注意到媒體報道中藥肝損傷的問題。”上述參與指導原則制訂的專家回憶，當年原食藥監總局組織三十余位肝病專家、中藥專家以及毒理學專家，討論監管問題。

“當時我們專家和藥品不良反應中心就中藥肝損傷的問題形成四點意見：第一點，加強中藥安全用藥宣傳教育；第二個，提議成立一個中藥安全專家委員會，不要每次中藥肝損傷問題一出來，只有藥監出面當‘消防隊；第三點是制定關于中藥安全性評價的指南；最后一點，安全性評價的主體要落實到企業，企業需要進行不良反應、風險人群、最大使用劑量的提示。”

根據意見第三點，組織起草了中華中醫藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》，首次就中藥肝損傷問題給出臨床診斷標準。

“等到我們肝損傷指南發布，正準備中藥心臟毒性、腎毒性指南的時候，藥審中心介入進來。”參與此次指導原則制定的中藥安全性評價專家咨詢委員會毒理專家、成都中醫藥大學副校長彭成介紹，藥審中心的參與，讓此前只能針對臨床的指南，正式上升為針對全生命周期的、級別更高的指導原則。

此次指導原則于2017年11月7日啟動，到最后發布，只經歷了半年多的時間。參與制定指導原則的專家，除藥理學、毒理學、肝損傷等基礎研究專家，也包含了國內知名肝病領域臨床專家。

在定稿會論證時，起草組也邀請了3家中藥企業代表參與。“畢竟這個是對新藥的全周期監管，不能只在臨床和藥學層面去論證。”解放軍302醫院中藥研究所一名專家說。

南方周末想就當時企業參與論證的情況，采訪同仁堂的參會人員，對方婉拒了采訪。

理清證據鏈

此次指導原則的一個重點就是，理清中藥藥源性肝損傷完整證據鏈。

“原來很多情況是，患者用藥之后發生損傷，搞不清楚是哪個環節的問題，想當然地判斷是中藥藥源性的肝損傷，其實未必。”上述專家表示，中藥臨床上濫用、質量問題也讓中藥藥源性肝損傷更加難以認定因果關系。

在《中醫診所備案管理暫行辦法》實行后，小診所容易超劑量、超療程使用中藥，甚至使用偏方，這些都會大大增加肝損傷風險。除開前述幾種使用問題，藥物污染、處方不合規、炮制和配伍等中藥生產加工不規范，都可能導致藥物性肝損傷。

“一個患者之前吃何首烏沒問題，等到換了家醫院開同樣的藥，出現肝損傷了，那這個時候，我更傾向于是后面的藥物存在污染問題，才導致的肝損傷。”許建明說。

中藥使用方式的變化，也是近些年中藥肝損傷問題頻發的一個重要原因。“原來我們是水煮，現在都是提純，有效成分增多的同時，毒性也隨之增大。”這種提純不只局限在制藥行業，不少肝病醫生經常能見到患者由于自行用草藥泡酒，導致肝損傷住院的病例。“酒精確實能溶出一些中藥的有效成分，但同時也能溶出有毒成分，自己做這種用藥方式的改變，也會增加肝損傷的風險。”許建明見過不少這類患者。

即便能夠排除以上干擾因素，中藥藥源性肝損傷本身的復雜程度，也讓專家們頗為頭疼。“同樣一種藥材，不同產區的毒性都是不同的。”彭成介紹，而對于化藥來說，同一類藥物會有相同的毒性靶器官，造成的損傷幾乎相同，相比之下更容易研究。

“中藥每一種藥材的有效成分、有毒成分，可能是一種，也可能不是一種。”彭成用附子舉例，附子針對不同的疾病狀態，毒、效反應都不同。“治療心衰時候，它的雙酯型生物堿是有毒物質，而在治療特痛時，又能轉化為有效成分。”

“我們后來轉去研究單體藥物就是這個道理，看哪些藥材真正會造成肝損傷，比如土三七和肝損傷之間是有因果關系的，但是你不能把受過污染的藥物，或者中西結合的藥物，都說成是中藥藥源性的肝損傷。”許建明說。

“按照我們2010年的藥典，六百多味藥，里面八十三味是有毒性的，如果我們能一味藥一味藥地來解析，那么會更近一步。”彭成覺得針對單體藥物的系統研究是要和整個中藥肝損傷評價乃至中藥安全性評價一同開展的研究課題。

事實上，國內并非沒有關于中藥有毒性藥材的研究課題，此前國家曾成立中醫藥研究專項973計劃，針對常見有毒中藥進行系統研究，但在結題時只完成了十余種有毒中藥的研究，其他有毒中藥的研究則未見下文。

而在影響中藥毒、效的因素里，除了藥物本身的因素，機體的狀態也會導致同一種藥物在不同人群中可能起作用，也可能造成損傷，這種損傷被稱為特異質損傷。

就像海鮮，有些人吃完過敏，有些人不過敏。實際上，不論中藥、西藥造成的藥源性肝損傷都存在固有性肝損傷和特異質肝損傷區別，固有性肝損傷會隨著服用時間的增長，越來越嚴重，而后者多因為患者的性別、年齡、遺傳等因素不同，導致肝損傷發生率也不同，關于特異質肝損傷的藥物警戒信息，體現在藥品說明書禁忌人群中，警示哪類人群不適合使用該藥物。

此前造成多起中藥藥源性肝損傷不良反應事件的何首烏，也屬于特異質毒性。

2008年實施的《中藥注冊管理補充規定》首次提到“來源于古代經典名方的中藥復方制劑，無需進行臨床研究，直接申報生產”，也是業界、學界關于中藥安全性討論最多的話題。雖然到目前為止，尚未有中藥新藥通過此項規定進行審批，但是不少專家擔心只通過臨床前動物毒理試驗，對于特異質毒性來說，并不能觀察到全部的不良反應。

中西藥難題

中西藥的結合使用，又給已經復雜的中藥肝毒性問題添了一把柴。此前維C銀翹片過量服用導致患者出現嚴重肝損傷的病例并不少見。維C銀翹片中除了中藥成分外，還含有對乙酰氨基酚，一種可能導致肝損傷的西藥成分，使用者和醫生在維C銀翹片造成嚴重肝損傷被報道出前，大多不知道其可能造成的肝損傷風險。

除此之外，中藥、西藥之間相互反應的研究也未有更大突破，“我們現在知道銀花和青霉素同時使用，是能增效的，但是對于更多的中藥、西藥同時使用，毒性是否會增加、療效是否有變化，這部分還是需要進行研究。”彭成說。

“現在人拿到中藥，第一反應就是沒毒，還有就是沒病也吃，用來養生、抗衰老，這是最讓人惱火的。”彭成提到中藥濫用的問題氣憤不已。

2018年8月14日，國家藥監局藥審中心又啟動了八個臨床指導原則的編寫工作，接下來關于中藥心臟毒性、腎毒性的指導原則將會陸續面世。王廷春認為即使最后沒有進行中藥安全性再評價，但是通過各個針對不同毒性靶器官的指導原則也一定程度上能夠規范中藥藥物警戒信息。

但也有專家認為，這一系列指導原則都會面臨以上同樣的困境。有專家團隊正準備編寫的中藥質量生物鑒定指導原則，也許能夠解決其中的部分問題。但這距離真正解決中藥安全性問題，還有很長一段路要走。