美日如何確保仿制藥的等效性

廖媛

對于藥品的再評價，促使企業對工藝和質量進行提高，減少甚至避免了事故出現，讓仿制藥的品質也更趨近原研藥，有效保障了民眾健康

二十世紀中葉，出現過一次波及全世界，至今仍令受害者痛苦不堪的醫藥安全事件。沙利度胺（反應停）是一種風靡歐洲、非洲和拉丁美洲的孕婦止吐藥，當時僅聯邦德國一個月就能賣出一噸。然而上市四年后，澳大利亞產科醫生威廉·麥克布里德就在《柳葉刀》上發表文章指出：反應停在制造畸形的“海豹兒”。

當人們意識到反應停有致畸副作用為時已晚，成千上萬個“海豹兒”已經誕生，還有國家直到文章發表后一年才全面下架該藥品。

在反應停暢銷全世界的時候，有一個國家一直把它拒之門外，只出現了極少受害者，那就是美國。FDA職員凱爾西對此藥安全性存疑，頂著巨大壓力遲遲不予以通過，直到副作用被發現。此事不僅迫使肯尼迪總統簽署基福弗-哈瑞森修正案，也讓FDA于1962年修改1938年藥品法律法規，美國國立科學院成立國家研究委員會，開始對1962年以前批準生產的所有藥品進行調查統計、評價，對3000多種藥品進行檢查。FDA要求藥商提交藥物有效性證據，來自科學院的180位科學家按照學科對藥物做出有效性報告。此次檢查也就是經典、著名的藥物有效性評價DESI（1966-1969年）。

而美國對仿制藥展開一致性評價和檢查則要追溯到1984年，在出臺《藥品價格競爭與專利期補償法案》后，仿制藥可以采用以原研藥為參比進行的生物等效性研究而不需要重復安全性和有效性研究（生物等效性），簡化了流程，使得美國仿制藥數量迅速增長，藥價下降、銷量增加。同時，藥廠發展迅速，競爭激烈，出現了多起仿制藥偽造數據申報、賄賂FDA官員的事件。為了確定藥品質量達標，重塑公眾對仿制藥的信心，一場針對仿制藥質量的檢查啟動了。

1989年底統計結果顯示，FDA已經分析的2550多種仿制藥樣品和成品中，27個產品不合格，不合格率低于1%。FDA還公布了一份經生物等效性評價合格的已批準上市的藥品名錄，即《經治療等同性評價批準的藥品》，也稱橙皮書，其中記錄了經批準的通過治療等效性評價的處方藥等資料，確定了仿制藥與原研藥之間的一致性，為臨床使用生物等效的仿制藥替代原研藥提供了依據。

在評價中，美國還提出了生物等效性豁免的概念，即當口服固體速釋制劑滿足有效成分具有高溶解性和高滲透性，且在三種不同溶出介質中溶出曲線到達和原研藥溶出曲線相似性要求，即可提出生物等效性豁免；更在FDA官方網站上推出了“固體制劑溶出曲線數據庫”，并每季度更新，極大方便了推進一致性評價進行。

除了美國，日本對于藥品再評價中的措施和檢驗方法也可圈可點。

日本將藥品再評價制度分為藥效再評價與品質再評價，其中，藥效再評價又被分為第一次再評價、第二次再評價和新再評價。

同樣是在醫藥產業飛速增長情況下，在經歷了“沙利度胺事件”之后，日本還爆發了“斯蒙病”，迫使政府更加重視對藥品的安全、質量監管，于1971年開展了首次大規模藥品再評價工程。工程主要針對1967年《藥品生產審批基本方針》實施前的處方藥進行評價，通過制藥企業提交的證明材料進行審議。1979年，修訂《藥事法》，引入再注冊制度。1984年4月啟動第二次再評價，針對1967-1980年之間的藥品進行評價，將基礎調查后發現存在問題的成分或處方定為評價對象，要求企業提交文件進行反駁。1988年開展的新再評價則延續至今。

1998年，日本推出了“藥品品質再評價工程”，主要針對口服固體防制藥進行質量一致性和有效性再評價。以厚生勞動省為中樞，成立專家小組，對參與評價的仿制藥品種進行擬定，原研企業給出參照，國立醫藥品食品衛生研究所（NIHS）進行指導和技術細節，仿制藥企業提供資料、優化處方工藝。

與美國一樣，日本品質再評價工程同樣使用了體外溶出實驗來代替體內的生物等效性實驗進行評價，但要求更加嚴格，厚生勞動省也制定了《醫療用醫藥品品質情報集》，即日本橙皮書。截至2013年，再評價工程評價了700多個化學藥，1300多個制劑規格，未通過數目400多個。

對于藥品的再評價，促使企業對工藝和質量進行提高，減少甚至避免了事故出現，讓仿制藥的品質也更趨近原研藥，有效保障了民眾健康。中國國內生產的藥品中絕大部分為仿制藥，為了有效提高藥品質量，國家食藥監局劃定了首批289個仿制藥品種，要于2018年末完成藥品一致性評價，這是對公眾健康負責的大好事。

（作者系媒體人）