AD與MCI患者的靜息態功能磁共振成像低頻振幅研究

吳甜鶯 鄭永克 陳淑超 王一棟

阿爾茨海默病（AD）是老年人中最常見的癡呆類型。研究表明，AD病理、生理過程的啟動比其臨床癥狀的出現早10～20年［1］，神經影像學檢查是早期診斷該病的有效手段。輕度認知功能障礙（MCI）是指有記憶障礙和（或）輕度的其他認知功能障礙，但個體的社會職業或日常生活功能未受影響，是介于正常老化與輕度癡呆之間的一種臨床狀態，是阿爾茨海默病的高危人群［2］。針對MCI群體的研究可以協助AD的早期診斷。MCI具有異質性：部分進展為AD或其他類型癡呆，部分長期保持輕度認知障礙，還有小部分能恢復正常。靜息態功能磁共振成像（rsfMRI）自發性低頻振幅（ALFF）分析法是通過直接觀察腦BOLD信號相對基線變化的幅度反應腦神經元的自發活動，是國內外常用的fMRI分析方法之一。本研究采用ALFF分析法研究AD患者和MCI患者的腦神經元的自發活動，探討兩類患者腦功能的病理生理改變。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至12月本院干部科就診的認知功能障礙患者33例。其中AD患者18例，男7例，女11例，平均年齡（74.52±9.01）歲；MCI患者15例，男6例，女9例，平均年齡（72.04±8.35）歲。AD組的入組符合美國國立神經病語言障礙卒中研究所和AD及相關疾病協會（NINCDS-ADRDA）2007版診斷“很可能AD”的標準［3］，MCI組的入組符合國際MCI工作組2004年診斷標準。兩組均排除有意識障礙、癲癇、失語、惡性腫瘤、嚴重營養不良及認知功能障礙發生在譫妄期的患者。同時選取本院體檢中心同期健康老年人15例為正常對照組，其中男7例，女8例，平均年齡（73.64±8.65）歲。納入標準：年齡≥60歲，無嚴重軀體疾病，在認知功能、生活能力及社交能力等方面檢查無異常者。所有觀察對象均無體內金屬植入并排除MRI檢查禁忌，均取得知情同意。

1.2 方 法 （1）MRI檢 查：采用Siemens公司的Skyra 3.0T超導磁共振掃描儀，配套8通道相控陣頭正交線圈。受檢者被囑閉目靜息平臥，頭部固定，使用橡皮耳塞降低噪音。采用磁化準備梯度（MPRAGE）序列獲取高分辨率的3D顱腦T1加權解剖像:TR=9.9ms，TE=4.6ms，翻轉角8°，60層，視野24cm×24cm，矩陣256×256，層厚1mm，體素0.5mm×0.5mm×0.5mm。全腦回波平面成像（EPI）時間序列掃描參數如下：TR=3s，TE=35ms，翻轉角90°，體素1.7mm×1.7mm×4mm。3組均行常規T1W和T2WI結構磁共振檢查以排除腦部結構異常。（2）數據預處理：運用AFNI軟件（http://afni.nimh.nih.gov/）將rsfMRI數據進行預處理。首先應用PESTICA 軟件（http://www.nitrc.org/projects/pestica/）辨別 rsfMRI數據的心跳和呼吸的噪音，來校正生理性噪音。PESTICA包含了IRF-RETROICOR，其是一種提高準確性的方法，可以計算每一次心跳和呼吸的脈沖響應函數。在rsEPI中應用時間層校正和頭部運動校正，然后用基于解剖學相關性的校正方式進行數據校正。數據回歸包括：從頭部運動校正獲取的六個參數；來自已侵蝕的大的腦室膜層的信號以及來自白質侵蝕膜層區域的信號。由磁場不一致引起的強度不均勻性的T1圖像，被分為白質，灰質，腦脊髓液分別進行校正。解剖圖T1圖像是用皮爾森相關成本函數去顯示功能圖像，所有的膜層轉換成EPI空間。

1.3 數據處理 運用AFNI軟件加工ALFF數據。時序用快速Fourier函數（FFT）第一次被轉換成頻率，然后獲得能譜。在一開始的時序下，因為在能譜中的轉換頻率是正比于頻率的幅值的平方，所以在頻率范圍0.009～0.08Hz，針對每個體素計算平均FFT獲得的能譜，再取平方根，即得ALFF數據。在計算ALFF圖后，運用空間平滑技術，用6mm半寬度（FWHM）高斯函數并且使其標準化至MNI152模板，以提高圖像的信噪比。

1.4 統計學方法 采用AFNI軟件進行rsfMRI數據的ALFF分析。為了提高ALFF的標準化，進一步采用fALFF，低頻震蕩下的能量與整個頻譜（0.009～0.25Hz）的能量之比，每個個體標準化的ALFF值經減一處理進入組內及組間統計分析。平均所有受試者標準化后的高分辨率3D T1WI圖像，產生全腦平均結構圖，觀看統計分析結果。三組各組內統計采用單樣本t檢驗，各組間比較采用雙樣本t檢驗，以p＜0.05（未校正p＜0.01，F＞4.78）及簇大小 ＞270mm3（10 個體素）時確定為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AD組、MCI組和正常對照組單樣本t檢驗結果單樣本t檢驗結果（見圖1）：正常對照組t=3.01，p＜0.05（未校正），簇大小 ＞270mm3（10 個體素），MCI組 t=3.01，p＜0.05（未校正），簇大小 ＞270mm3（10個體素），AD 組 t=3.01，p＜0.05（未校正），簇大小＞270mm3（10個體素）。結果顯示，腦默認網絡結構區ALFF增高，包括雙側楔前葉、雙側扣帶后回、雙側額葉內側和雙側頂下葉。

圖1 單樣本t檢驗結果（第一行是針對健康對照組行rsfMRI檢查的ALFF分析平均圖像，第二行是針對MCI患者行rsfMRI檢查的ALFF分析平均圖像，第三行是針對AD患者行rsfMRI檢查的ALFF分析平均圖像。）

2.2 各組間ALFF差異雙樣本t檢驗結果 AD患者、MCI患者和對照組間ALFF存在顯著性差異（p＜0.05），主要位于顳上回、內側額回、中央后回、海馬旁回、楔前葉、腦島以及扣帶回、尾核以及額上回（見圖2）。AD、MCI組比較對照組AFL下降，AD比較MCI組AFLL亦下降。AD患者與對照組比較，在雙側顳上回、內側額回、楔前葉、海馬旁回、內側額回、額上回、尾核表現出ALFF降低，在右側豆狀核表現出AFLL增高，差異有統計學意義（p＜0.05）。MCI患者與對照組比較，在下頂葉、緣上回、額上回、額中回、中央后回、海馬旁回、顳上回、楔前葉、后扣帶回（PCC）、內側額回表現出ALFF降低，差異有統計學意義（p＜0.05）。AD患者與MCI 患者比較，在海馬旁回、楔前葉、后扣帶回以及小腦的ALFF顯著降低（見圖2）。

圖2 對照組和AD、MCI患者之間的兩樣本t檢驗結果顯示，ALFF數據存在顯著性差異如下：（a）腦區顯示在對照組和MCI、AD患者組之間差異顯著［p＜0.05（未校正p＜0.01，F＞4.78，270mm3）］。MCI患者組與對照組比較在腦區（b）中存在顯著的差異，在（C）中AD患者組與MCI患者組比較，和（d）中AD患者與正常對照組比較，均存在顯著差異（p＜0.05）。

3 討論

靜息態功能磁共振是從能量角度反映大腦區域靜息態下的自發活動水平［4］，可檢測出MCI、AD高危人群的腦功能連接異常，且可輔助AD與其他疾病的鑒別診斷，對AD的早期診斷具有重要意義。有研究［5］提出人腦靜息態下的默認網絡（DMN）結構，主要包括前額葉中部皮質、雙側內頂葉、楔前葉和扣帶回。其功能活動與情景記憶提取、認知情感和維持大腦對周圍環境狀況的監測有關。有研究針對全腦網格結構，結果顯示，默認網格結構區域發生了彌漫性功能連接的改變，包括右側頂下小葉、右內側前額葉皮質及左側梭狀回，并且在右內側顳葉出現了功能連接減低的趨勢［6］。本研究顯示，AD患者、MCI患者和對照組間ALFF值存在顯著性差異，主要位于顳上回、內側額回、中央后回、海馬旁回、楔前葉、腦島、扣帶回、尾核、以及額上回，表現出DMN的腦區ALFF值異常，進一步證實人腦靜息態下DMN的存在。近年來，有針對全腦網絡結構的研究提出了前后失連接和腦葉間連接增強的概念，該研究表明，AD患者可能發生了全腦功能連接的改變［7］。趙彬等［8］在靜息狀態下采用自發性低頻振幅（ALFF）的方法，研究了AD患者腦部基線活動，發現靜息狀態下AD組患者楔前葉和后扣帶回、左側丘腦ALFF減少，而右側海馬及海馬旁回、左額下回及雙側小腦后葉ALFF值升高，差異有統計學意義（p＜0.05）。本研究顯示，AD與對照組比較，在雙側顳上回、內側額回、楔前葉、海馬旁回、額上回、尾核表現出ALFF降低，表明AD患者這些區域腦功能連接減弱，僅在右側豆狀核表現出腦功能連接增強區域，提示AD患者可能在默認網絡腦功能受損的情況下，存在其他腦區的功能性代償。各研究顯示不同腦區的差異可能與研究樣本數、分析方法不同有關。

Jin等［9］將遺忘型MCI患者和健康對照組進行對比研究，結果表明，遺忘型MCI患者外側前額葉皮質、右側角回、左顳葉內側、左顳上回及后扣帶回/楔前葉等默認網絡結構功能明顯減弱，且右側角回皮質區、外側前額葉皮質、左顳葉內側的默認網絡功能減弱與記憶評分呈正相關。Laks等［10］針對PCC/楔前葉功能連接進行隨訪研究顯示，PCC/楔前葉功能連接在aMCI組較健康對照組增強；經20個月隨訪，PCC/楔前葉功能連接在aMCI組明顯下降，且與患者情景記憶的下降呈正相關。結果提示，早期激活的增加可能是腦組織的代償反應，早期內側顳葉激活預示著其后認知功能的快速減退。本研究亦提示MCI患者存在PCC/楔前葉功能連接下降，DMN結構功能減弱。

將AD與MCI進行比較的rsfMRI研究目前國內鮮有報道，因其MCI患者的臨床診斷較困難導致入組樣本不精確，目前的檢查手段較難將MCI與早期AD患者區分開來。本研究顯示AD與MCI 患者比較，在以默認網絡為主的腦區ALFF值存在顯著性差異，有助于臨床上區分早期AD與MCI患者，為預測MCI患者是否會發生AD和AD患者的早期發現提供了重要的診斷意義，但仍需要大量樣本的研究來進一步求證。

綜上所述，本研究結果顯示，AD和MCI患者靜息態下腦功能區ALFF存在顯著變化。靜息態fMRI能揭示AD和MCI患者腦區功能性變化，有利于AD和MCI的早期診斷和評價預后，在臨床上具有良好的發展前景。