rTMS刺激不同腦區聯合帕羅西汀治療強迫癥的療效研究

劉紀猛 方澤忠 高樹貴 禹海航 周東升

[摘要] 目的 探討重復經顱磁刺激（rTMS）刺激不同腦區聯合帕羅西汀治療強迫癥患者的療效。 方法 選取2015年3月～2016年12月寧波市康寧醫院門診與住院治療的強迫癥患者，隨機分為對照組（n=29）和研究組1（n=30）及研究組2（n=30），對照組患者接受單一帕羅西汀系統治療，研究組1患者接受rTMS刺激右側前額葉聯合帕羅西汀系統治療，研究組2患者接受rTMS刺激雙側輔助運動區聯合帕羅西汀系統治療，于治療前、治療1、2、4、6、8周后分別采用Y-BOCS評分對患者的強迫觀念、強迫行為進行評估，及治療后同時點采用TESS進行不良反應評估。 結果 對照組Y-BOCS評分在治療6、8周末開始較治療前有明顯降低（P<0.05）；研究組1及研究組2 Y-BOCS 評分在治療4周、6周及 8周末與對照組比較明顯降低（P<0.05）；研究組1及研究組2在治療 4 周后 Y-BOCS評分開始較治療前有明顯降低（P<0.05）。 結論 rTMS刺激右側前額葉及兩側輔助運動區聯合帕羅西汀治療強迫癥療效一致，且起效較快，不良反應輕微。

[關鍵詞] 重復經顱磁刺激；強迫癥；帕羅西汀；Yale-Brown強迫量表

[中圖分類號] R749.75 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）14-0104-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of rTMS stimulation in different brain regions combined with paroxetine on treating patients with obsessive-compulsive disorders. Methods Outpatients and inpatients with obsessive-compulsive disorder（OCD） treated at Kangning Hospital of Ningbo province from March 2015 to December 2016 were collected. Patients were randomly divided into control group（29 cases）， treatment group 1（30 cases） and treatment group 2（30 cases）. Patients in control group were treated with paroxetine only. Patients in treatment group 1 received rTMS stimulation of right prefrontal lobe combined with paroxetine systemic treatment.Patients in treatment group 2 received rTMS stimulation of bilateral supplementary motor area with paroxetine treatment. Obsessive-compulsive idea and behavior were assessed using Y-BOCS before treatment and 1， 2， 4， 6， 8 weeks after treatment. Adverse reaction was assessed after treatment with TESS. Results The Y-BOCS score of the control group decreased significantly at the 6th and the 8th week of treatment compared with before（P<0.05）. The Y-BOCS score of the treatment group 1 and group 2 were significantly lower at 4， 6 and 8 weeks of treatment than that of the control group（P<0.05）. The Y-BOCS scores of treatment group 1 and group 2 were significantly lower after 4 weeks of treatment than those before treatment（P<0.05）. Conclusion rTMS stimulation of the right prefrontal lobe and bilateral supplementary motor area combined with paroxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder has consistent efficacy and take effect rapidly with minor adverse reactions.

[Key words] Repetitive transcranial magnetic stimulation； Obsessive-compulsive disorder； Paroxetine； Yale-Brown obsessive compulsive scale

強迫癥是以一種強迫思維和強迫行為為主要特征的精神障礙，還有不同程度的自知力受損等臨床表現，終身患病率為0.8%～3%，平均發病年齡為19～29歲，致殘率高[1-3]。經顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）作為無創傷作用于環路的刺激方法，可以有效減輕強迫癥狀。眶額皮層被認為是經顱磁刺激治療強迫癥的一個關鍵的神經解剖目標[4]。有研究提示在一項單盲病例對照試驗中經顱磁刺激在左側眶額皮層治療3個月減輕強迫癥狀，而3周內沒有顯示有效；相反，病例對照試驗也提示經顱磁刺激在背外側前額葉皮質無效[5]。輔助運動區是最有希望的目標，在功能成像研究中顯示過度興奮；在輔助運動區興奮或者抑制提示潛在的損害[6]。在輔助運動區低頻經顱磁刺激可以用于扭轉過度興奮而減輕強迫癥狀[7，8]。在已報道的臨床研究中，由于設計的方案、rTMS治療的參數、治療的部位、觀察的時間不同等，得到的結論不甚一致。本研究以帕羅西汀單一治療強迫癥患者為對照，通過低頻重復經顱磁刺激聯合帕羅西汀在強迫癥患者兩側輔助運動區及右側前額葉皮質刺激，評估上述聯合治療對于強迫癥的療效及安全性，現報道如下。

1對象與方法

1.1 研究對象

來自寧波市康寧醫院門診與住院治療的強迫癥患者。入組期限：2015年3月～2016年12月。入組標準：①符合《國際疾病與相關健康問題統計分類》（International statistical classification of diseases and related health problems，ICD-10）強迫癥診斷標準；②Yale- Brown強迫量表（Yale-Brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）評分≥19分；③無帕羅西汀和rTMS系統治療史。

排除標準：①嚴重軀體疾病；②植入心臟起搏器或有耳蝸植入物；③既往有癲癇樣發作史或癲癇家族史；④頭顱手術史及頭顱內有金屬異物；⑤妊娠期婦女；⑥入組前 1個月內進行過電休克治療。

按隨機數字表法將患者分為三組，共入組89例患者，均為右利手。對照組：29例（男19例、女10例），年齡22～59 歲，平均（41.38±11.75）歲；研究組1：30例（男17例、女13例），年齡20～57 歲，平均（37.00±9.41）歲；研究組2：30例（男16例、女14例），年齡18～56歲，平均（36.97±10.71）歲。三組患者性別構成（χ2<0.05，P=1.42）、年齡（F=1.664，P=0.195）差異均無統計學意義。本研究經本院倫理委員會同意。所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1分組治療 對照組以單一帕羅西汀治療。研究組1在帕羅西汀治療基礎上同時以右側前額葉刺激的rTMS治療；研究組2在帕羅西汀治療基礎上同時以兩側輔助運動區刺激的rTMS治療；研究過程中帕羅西汀（生產廠家：浙江華海藥業股份有限公司；國藥準字：H20031106；規格：20 mg/片）劑量維持在50～60 mg/d。

1.2.2研究組 在給予帕羅西汀治療的基礎上，每日 rTMS 治療1次（武漢伊瑞德磁場治療儀，CCY-1），參數為110%運動閾值（MT），刺激部位為雙側輔助運動區及右側前額葉，每周治療5次，連續治療8周。頻率為1 Hz，每串刺激時間10 s，次串間隔時間為5 s，持續20 min，共600次，每日累計刺激次數為1000次。

1.3 療效觀察及副作用量表（TESS）評定

于入組前、治療1、2、4、6、8周后分別采用Y-BOCS對患者的強迫觀念、強迫行為進行評估，分數越高強迫程度越嚴重，由心理測量人員進行盲法評定。副作用量表（TESS）：分別從行為的不良反應、實驗室檢查、神經系統反應、自主神經系統癥狀、心血管系統反應及其他評定副作用嚴重程度，分數越高，副作用越明顯，由2名主治以上精神科專科醫生評定。

1.4統計學方法

采用SPSS20.0 軟件進行統計學分析。性別構成比采用χ2檢驗，三組患者治療前后Y-BOCS 評分及副作用量表評分采用配對樣本t檢驗，同時點三組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1三組治療前后Y-BOCS評分比較

Y-BOCS評分在對照組治療6、8周末較治療前有明顯降低（P<0.05）；Y-BOCS評分在研究組1及研究組2治療 4 周后末較治療起始有明顯降低（P<0.05）；兩研究組在治療 4 周、6 周及8周末與對照組比較Y-BOCS評分明顯降低（P<0.05）；研究組1和研究組2在各個時間點相比較均無統計學差異（P>0.05）。研究組1及研究組2在治療 4 周后 Y-BOCS評分開始較治療前有明顯降低（P<0.05）。見表1。

2.2三組治療前后TESS 量表評分比較

對照組及兩研究組在治療1周、2周、4周、6周、8周TESS評分比較均無統計學意義（P>0.05）。對照組出現惡心2例；兩研究組各出現頭痛3例，惡心1例。見表2。

3 討論

強迫癥的病因和病理機制尚不明確，然而有研究認為強迫癥的核心臨床特征和皮質環路的功能異常連接有關[9，10]。雖然部分藥物對強迫癥患者治療有效，但仍有10%～20%的患者療效較差[11]。低頻rTMS（low frequency rTMS，LFrTMS≤1 Hz）能抑制局部神經元的活動，使運動誘發電位閾值升高而波幅降低，皮質的興奮性下降[12]。rTMS可以作為直接刺激大腦神經環路系統的工具之一，從而發揮對一些神經疾病異常的神經環路活性起到調節的作用，強迫癥的治療在美國已通過 FDA 的認證，治愈率為70%，治療有效率可達100%[13]。

本研究以強迫癥患者為研究對象，通過以帕羅西汀單一治療為對照組，采取頻率為1 Hz的低頻經顱磁刺激分別刺激患者雙側輔助運動區及右側前額葉為刺激部位，分別聯合帕羅西汀治療為研究組，通過8周的治療觀察發現，兩研究組的治療有效時間較對照組早，為治療4周后起效，而對照組需6周才能有效。三組患者治療觀察后TESS評分分析結果發現，惡心副作用常見，考慮可能與服用帕羅西汀藥物有關，而兩研究組發現的主要不良反應為頭痛，也可能與rTMS治療有關，但未影響進一步的治療，不良反應與此研究[14]一致。楊丹等[15]選擇10 Hz作為刺激參數，利用rTMS對患者兩側進行左側前額葉和右側前額葉刺激聯合氟西汀治療，強迫觀念和強迫行為均明顯改善，左、右側刺激無統計學差異。rTMS刺激輔助運動區治療的強迫癥的結果尚不一致，有研究認為1 Hz rTM刺激輔助運動區治療難治性強迫癥有效且安全[16]，也有研究認為rTMS治療難治性強迫癥無效[14，17]。本研究未發現rTMS刺激雙側輔助運動區及右側前額葉治療結果有差異。治療結束各項化驗檢查未見明顯異常。Hawken ER等[18]研究（頻率1 Hz，1500次/d）單獨在輔助運動區治療難治性強迫癥患者4周，未見明顯效果。經顱磁刺激隨機病例對照實驗治療強迫癥一項薈萃分析認為低頻經顱磁刺激治療眶額皮層或輔助運動區可能是治療強迫癥相關癥狀最有效的部位。輔助運動區的過度活躍與強迫癥患者反映抑制缺陷有關。經顱磁刺激刺激參數適度的成功被假定為低頻經顱磁刺激在皮質紋狀體環路和（或）輔助運動區環路過度活躍的抑制結果，而此環路的功能異常可能導致強迫癥。且經顱磁刺激和其他增效策略在治療效果方面有可比性（如抗精神病藥）[19]。rTMS 能增強帕羅西汀對強迫癥的療效，可能與改變強迫癥患者的皮質紋狀體環路和（或）輔助運動區環路有關。也有研究認為rTMS能夠顯著改變額葉部位5-HT功能，引起與SSRIs近似的神經生化改變[20]。

總之，rTMS聯合帕羅西汀治療強迫癥的臨床治療效果優于單一帕羅西汀治療，且rTMS（頻率為1 Hz，1000次/d）刺激雙側輔助運動區及右側前額葉療效相當，且起效較快，不良反應輕微。

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（收稿日期：2018-01-07）