川芎嗪聯合加味茵陳四逆湯防治膽道閉鎖肝門空腸吻合術后肝纖維化臨床觀察

賴東蘭，許 華，劉鈞澄，許楷斯

(1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院兒科，廣東 廣州 510405；2.中山大學附屬第一醫院小兒外科， 廣東 廣州 510080；3.廣東省中醫院兒科，廣東 廣州 510120)

膽道閉鎖是新生兒和嬰兒期最常見的阻塞性黃疸疾病，以進行性肝內、肝外膽管閉塞為特征，臨床以漸進性黃疸、灰白色大便、肝脾腫大等為主要表現。目前，肝門空腸吻合術是治療膽道閉鎖的首選方法，使膽道閉鎖患兒的存活率不斷提高。但術后肝纖維化仍呈不同程度的進展，其遠期療效仍不能令人滿意。中醫藥對防治膽道閉鎖術后肝纖維化有一定優勢，對提高患兒的生存率及生活質量具有重大意義。筆者對川芎嗪聯合加味菌陳四道湯防治膽道閉鎖術后肝纖維化進行了臨床療效觀察，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 經剖腹手術行肝組織活檢，病理診斷為“膽道閉鎖”，其病理特征為肝細胞內膽汁淤積、肝細胞索變形、肝細胞巨細胞變、肝細胞局灶性壞死和小葉內纖維化。

1.2 納入標準 經手術及病理證實的肝門空腸吻合術后膽道閉鎖患兒，手術日齡<90 d；所有患兒均行肝門空腸吻合術；能配合醫生堅持藥物治療并定期復查者；監護人簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 手術日齡>90 d；肝硬化伴肝門靜脈高壓、消化道出血、肝功能衰竭、肝內結石等嚴重并發癥者；合并嚴重的心血管、腎臟、內分泌、血液系統、神經系統疾病者；不能配合醫生堅持服用藥物治療并定期復查者。

1.4 一般資料 40例病例來源于2015年1月至2017年6月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院兒科以及中山大學附屬第一醫院小兒外科門診和住院患兒，均經剖腹探查確診為膽道閉鎖，并行肝門空腸吻合術。分為試驗組與對照組各20例。試驗組女10例，男10例；平均就診年齡為(9.4±5.7)個月；平均手術日齡為(69.0±7.9)d。對照組女11例，男9例；平均就診年齡為(9.3±4.9)個月；平均手術日齡為(68.0±6.4)d。兩組性別、年齡、手術日齡比較，差異無統計學意義(性別：χ2=0.61，P=0.438；就診年齡：t=0.104，P=0.918；手術日齡：t=0.438，P=0.664)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 一般2周復診1次，2個月為1個療程，連用3個療程。

2.1.1 對照組 給予西醫基礎治療。①術后使用頭孢哌酮或亞胺培南，有真菌感染者加用氟康唑；②術后予胰高血糖素1 mg，肌肉注射，連用3 d，以后改為每周1次；③地塞米松2～3 mg，靜脈滴注，每日1次，連用1周；④熊去氧膽酸每日10 mg/kg，術后長期服用；⑤肝泰樂50 mg，每日3次，術后長期服用。

2.1.2 試驗組 在西醫基礎治療基礎上加用川芎嗪聯合加味茵陳四逆湯治療。①術后予靜脈滴注川芎嗪3～5 mg/kg，每日1次，持續使用2周；②予以加味茵陳四逆湯：茵陳蒿15 g，生地黃10 g，山楂8 g，黃芪、茯苓、丹參、赤芍、蒼術各7 g，白術、制附子、郁金各5 g，干姜、甘草各3 g。術后服用，每日1劑，煎成100～150 mL，飯后分2次溫服。可根據患兒年齡、體質量加減藥物用量。加減用藥：患兒術后早期黃疸較重，或病程中復發膽管炎，去附子或減量，增加茵陳蒿、赤芍用量，加用大黃或梔子以活血、清熱退黃；若患兒腹脹明顯，甚至有腹水，可加用厚樸、大腹皮或枳殼以行氣。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 肝纖維化血清學指標 分別于治療前、用藥3個療程后各檢測1次血清透明質酸(hyalaronic acid，HA)、層黏連蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen，Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(procollagen Ⅲ，PC-Ⅲ)4個指標含量。HA和LN采用放射免疫分析法，測試藥盒由上海海軍醫學研究所提供；Ⅳ-C用ELISA法，進口分裝，藥盒由上海施高生物技術公司提供；PC-Ⅲ采用放射免疫分析法，藥盒由芬蘭Orion公司提供。嚴格按試劑盒說明書進行操作。

2.2.2 肝脾彩超 觀察肝門靜脈主干直徑、肝門靜脈血流量、脾厚度及脾靜脈直徑4個指標。應用GE LOGi Q7彩色多譜勒超聲診斷儀，配用探頭頻率為7～10 MHz。

3 結果

3.1 兩組治療前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C含量比較 兩組治療后血清PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C含量均較治療前明顯下降(P<0.05)；試驗組PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C的治療前后差值與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，表明試驗組能更明顯地降低血清肝纖維化指標。見表1。

表1 兩組治療前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C含量比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.2 兩組患者治療前后肝脾彩超比較 試驗組治療后肝門靜脈主干直徑、肝門靜脈血流量、脾厚度、脾靜脈直徑與治療前比較均明顯降低(P<0.05)，對照組治療后脾靜脈直徑、肝門靜脈血流量與治療前比較明顯降低(P<0.05)；試驗組肝門靜脈主干直徑、肝門靜脈血流量及脾厚度的治療前后差值與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，表明試驗組能更明顯改善肝門靜脈主干的直徑、血流及脾厚度。見表2。

表2 兩組治療前后肝門靜脈主干直徑、肝門靜脈血流量、脾厚度及脾靜脈直徑比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

4 討論

小兒膽道閉鎖雖非常見病，但并不罕見，其病死率高。肝門空腸吻合術和肝移植是治療膽道閉鎖的主要兩種方式，由于受供體肝源緊缺及肝移植前后治療費用的限制，盡早進行肝門空腸吻合術仍是治療膽道閉鎖的首選治療方案，使“不可治型”的膽道閉鎖有了很大的改觀，但由于術后反復發生的膽管炎且肝纖維化仍然不同程度地進展，其直接影響患兒的長期存活率及生活質量。

中醫藥防治肝纖維化具有一定的潛力和優勢。廣州中醫藥大學第一附屬醫院兒科以許華教授為首的醫療團隊，結合既往臨床觀察，提出膽道閉鎖術后的中醫病機特點為“濕、滯、瘀、虛”，病性為虛實夾雜，治療以健脾溫陽、培本扶正為本，并以化濕、祛瘀貫穿始終[1-3]，以加味茵陳四逆湯治療膽道閉鎖術后患兒，取得較滿意療效。茵陳蒿祛濕退黃，可療“諸黃”；制附子、干姜溫腎扶陽，配伍生地黃滋陰養血，以陰中求陽；黃芪與茯苓、白術、甘草，共奏健脾化濕之效；丹參、赤芍活血祛瘀；佐以郁金柔肝利膽退黃，蒼術運脾化濕行氣，山楂開胃消滯、活血行氣。川芎嗪具有行氣、活血、化瘀、改善肝內微循環之功能，防治肝纖維化具有獨特優勢。近年來，有關川芎嗪防治肝纖維化的研究不斷深入，有研究提示其抗肝纖維化的機制可能與肝星狀細胞自噬、細胞凋亡等機制有關[4-5]。血清PC-Ⅲ、HA、LN或Ⅳ-C聯合測定為診斷肝纖維化的常用檢測指標[6]，慢性肝病肝門靜脈主干血流動力學改變與慢性肝病肝纖維化具有一定的相關性，有研究發現不同的纖維化程度從S1到S4期肝門靜脈內徑逐漸增寬、血流速度逐漸減慢而血流量逐漸增多[7]。

本研究結果顯示，相對于西醫基礎治療，加用川芎嗪聯合加味茵陳四逆湯治療膽道閉鎖術后患兒，能更顯著地改善膽道閉鎖術后肝纖維化情況。結合近年課題組的基礎研究，考慮其作用機制可能與改善肝內微循環、調節免疫相關，與TGF-β1/Smads通路相關[8-9]。期望在日后的深入研究中，能進一步擴大樣本量，并進行多中心的臨床觀察及中長期隨訪研究，為提高膽道閉鎖肝門空腸吻合術后患兒的生存率及生活質量提供依據。