益氣活血方加減改善婦科惡性腫瘤患者高凝狀態臨床觀察

宇明慧，姚云祥，張 濤

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230031)

高凝狀態又稱血栓前狀態，是由多種因素引起機體血管內皮細胞損傷、血小板和凝血因子增多，或纖溶系統功能降低，導致血液凝固性增加，有利于血栓形成的異常血液系統狀態[1]。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)發生率為4%～20%，是惡性腫瘤患者重要死亡原因。惡性腫瘤患者發生VTE的風險比正常人高出4.1倍，接受化學治療的風險增至6.5倍，住院和接受積極治療(手術、放射治療、化學治療、抗血管生成藥物治療等)的惡性腫瘤患者均是VTE發生的高危人群[2]。對于高凝狀態的正確認識，早期積極防治對于改善惡性腫瘤患者的預后有重要意義。研究證實，活血化瘀法是治療惡性腫瘤的基本方式之一，對大多數患者是有利的[3]。中醫藥對機體凝血功能的影響表現為雙向調節作用，可以有效地防治惡性腫瘤高凝狀態，并且安全性較好。本研究觀察血府逐瘀湯合烏藥散加減對婦科惡性腫瘤患者高凝狀態的影響，為中藥改善惡性腫瘤患者高凝狀態提供循證醫學依據。

1 臨床資料

1.1 高凝狀態診斷標準 參考鄭洋等[4]對腫瘤高凝狀態診斷標準的論述，結合安徽中醫藥大學第一附屬醫院檢驗科提供的檢測指標正常值，制定腫瘤高凝狀態的診斷標準：①血小板(platelet，PLT)計數>300×109/L；②凝血酶原時間(prothrombin time，PT)縮短3 s以上；③活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)縮短3 s以上；④血漿纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)水平>4 g/L(正常值2～4 g/L)；⑤D-二聚體(D-dimer，D-D)水平>0.55 mg/L(正常值0～0.55 mg/L)。以上條件中有2項或2項以上實驗室指標異常者，可診斷為腫瘤高凝狀態。

1.2 納入標準 ①符合上述高凝狀態診斷標準；②所有病例均為婦科惡性腫瘤，并經病理檢測證實；③卡氏功能狀態量表(Karnofsky’s performance scale，KPS)評分≥60分；④肝、腎功能無異常，心電圖正常；⑤不合并嚴重心腦血管疾病；⑥預計生存期3個月以上。

1.3 排除標準 ①存在原發凝血異常疾病和需輸血患者；②正在應用肝素等抗凝劑或其他活血化瘀中成藥；③有嚴重的慢性胃腸道疾患者；④對中藥、低分子肝素不能耐受及過敏者。

1.4 剔除標準 ①研究期間因病情進展或死亡，從而無法完成臨床研究者；②研究期間因非醫療因素，拒絕完成研究者；③研究期間因出現嚴重不良反應而停止實驗者。

1.5 一般資料 收集安徽中醫藥大學第一附屬醫院2016年8月至2017年3月腫瘤科婦科腫瘤患者60例，將其隨機分為觀察組和對照組。觀察組30例，年齡為44～87歲，平均年齡為(65.00±10.84)歲；其中乳腺癌5例，卵巢癌20例，宮頸癌5例；分期均為Ⅳ期。對照組30例，年齡為46～88歲，平均年齡為(64.03±10.14)歲；其中乳腺癌8例，卵巢癌19例，宮頸癌3例；分期均為Ⅳ期。治療前兩組患者年齡、腫瘤類別、腫瘤分期比較，差異均無統計學意義(年齡：t=0.357，P=0.722；腫瘤類型：χ2=1.218，P=0.544)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均接受常規化學治療方案。觀察組采用血府逐瘀湯合烏藥散加減治療。方藥組成：桃仁、烏藥各12 g，紅花、當歸、生地黃、川芎、赤芍、牛膝各10 g，枳殼、桔梗、柴胡、甘草各6 g。加減：有出血傾向者，加藕節炭、仙鶴草、地榆炭、血余碳、側柏葉、棕櫚炭等；癌性疼痛較劇者，加延胡索、姜黃、沒藥、乳香等；惡心嘔吐、食欲減退者，酌加姜半夏、雞內金、神曲、炒谷芽、炒麥芽、砂仁、生白術等；大便不通者，加生大黃，火麻仁、厚樸等；泄瀉者，加石榴皮、黃連、訶子、赤石脂、肉豆蔻等。每日1劑，水煎200 mL，分早、晚飯后30 min溫服，第1～21天。對照組采取低分子量肝素鈉4 kU皮下注射，每日1次，第1～5天；同時口服抗凝劑華法林鈉片3 mg，每天1次，第1～3天，以后每天2.5 mg，每日1次，第4～21天。口服華法林鈉片期間需監測國際標準化比值(international normalized ratio, INR)，使INR維持在2.0～3.0。

2.2 綜合療效判定標準 ①參考2001年國際血栓止血學會制定的播散性血管性凝血積分標準[4]和文獻[5]制定PLT、D-D、FIB的積分標準。①PLT計數積分：PLT計數>100×109/L，計0分；PLT計數(50～100)×109/L，計1分；PLT計數<50×109/L，計2分。②FIB積分：FIB水平>8 g/L，計0分，FIB水平≤8 g/L，計1分。③D-D積分：D-D水平≤3 mg/L,計0分，D-D水平>3 mg/L，計1分。總積分為PLT、D-D和FIB積分之和。療效指數=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。完全緩解：PLT、D-D、FIB恢復正常，療效指數為100%；部分緩解：療效指數≥75%，且<100%；輕度緩解：療效指數≥30%，且<75%；無緩解：療效指數<30%。

2.3 血瘀證積分標準 參照《實用血瘀證診斷標準》[6]對血瘀證進行量化積分，即按主要指標每項2分、次要指標每項1分進行積分，治療前后分別對血瘀證進行積分。

2.4 VTE風險評估 參照《中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療專家指南(2015版)》[7]對VTE風險進行評估。高危的原發婦科腫瘤：計1分；化學治療前血小板計數≥350×109/L，計1分；血紅蛋白水平<100 g/L，或正在采用一種紅細胞生長因子，計1分；化學治療前白細胞計數>11×109/L，計1分；體質量指數≥35 kg/m2，計1分。

2.5 生活質量評價 采用卡氏功能狀態量表(Karnofsky’s performance scale，KPS)對生活質量進行評價。改善：治療后KPS評分較治療前增加值>10分；降低：KPS評分較治療前減少值>10分；穩定：較治療前增加或減少值≤10分。

2.6 不良反應評估 皮膚黏膜瘀斑瘀點、齒齦出血、黑便、皮膚硬結等臨床出血性不良反應情況。

3 結果

3.1 兩組綜合療效比較 兩組綜合療效的分布比較，差異無統計學意義(P>0.05)，尚不能認為觀察組綜合療效優于對照組。見表1。

表1 兩組綜合療效比較

3.2 兩組治療前后血瘀證積分比較 與治療前相比，對照組治療后血瘀證積分無明顯變化(P>0.05)，而觀察組治療后血瘀證積分顯著下降(P<0.05)，且觀察組治療前后血瘀證積分差值明顯大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血瘀證積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組治療前后PLT、D-D和FIB水平比較 與治療前比較，對照組治療后D-D和FIB水平顯著降低(P<0.05)，觀察組治療后PLT、D-D和FIB水平均顯著降低(P<0.05)；兩組治療前后PLT、D-D、FIB差值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后PLT、D-D和FIB比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3.4 兩組治療前后VTE積分比較 兩組治療前VTE積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后VTE積分均顯著降低(P<0.05)；兩組治療前后VTE積分差值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后VTE積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3.5 兩組KPS變化比較 兩組KPS變化比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結合平均秩次，可以認為觀察組KPS的改善情況明顯優于對照組。見表5。

表5 兩組患者KPS變化比較

3.6 兩組不良反應比較 對照組患者齒齦出血2例，大便帶血者3例；觀察組患者未見不良反應。

4 討論

腫瘤患者高凝狀態的臨床表現與中醫“血瘀證”相似。中醫學認為氣滯不通，瘀血不行，凝結不散，日久可成瘤成積。腫瘤遷延不愈，則耗傷氣血，必將影響氣血運行，反而使血瘀證加重。腫瘤和血瘀相互影響，因瘀可致瘤，因瘤亦可致瘀，腫瘤患者普遍存在高凝狀態。故本研究采用血府逐瘀湯和烏藥散加減治療腫瘤患者高凝狀態。方中桃仁、紅花破血活血以祛瘀，赤芍、川芎、牛膝活血通經以增強祛瘀效果；生地黃、當歸養血活血以使血脈充盈；烏藥氣雄，宣通力強，利于疏通瘀滯結塊；柴胡疏肝解郁，升舉清陽，與桔梗、枳殼同用，尤善化氣行滯，氣行則血行；甘草則調和諸藥。全方共奏行氣通滯、活血祛瘀、補血生新的功效。

現代藥理學研究證實，紅花黃色素能明顯延長大鼠體外凝血時間，有較好的溶解血凝塊效果，同時有研究還證實，紅花黃色素能通過抑制基質金屬蛋白酶2的表達而抑制乳腺癌細胞的轉移[8-9]。桃仁、赤芍、川芎等均能抗血小板聚集，保護血管內皮細胞，抗脂質氧化，可較好地防治腦組織和心肌細胞的缺血再灌注損傷[10-12]。近年來對血府逐瘀湯的研究逐漸深入，對其功效的了解也更加全面。張文將[13]發現，血府逐瘀湯對血管內皮細胞的損傷具有保護作用，并能抑制血小板聚集，通過滅活凝血因子增強抗凝系統的活性。另外，血府逐瘀湯通過升高組織型纖溶酶原激活物含量，降低纖溶酶原激活物抑制劑-1和纖溶酶原的含量達到抗血栓形成的作用。黃朝衛等[14]研究發現，血府逐瘀湯能顯著降低白細胞介素-6、白細胞介素-10、前列腺素E2、高敏C反應蛋白等炎性遞質水平。血府逐瘀湯合烏藥散能改善血液循環及機體高凝狀態，調節機體的免疫功能。

本研究結果表明，兩組綜合療效比較，差異無統計學意義(P>0.05)，表明益氣活血的中藥復方在改善惡性腫瘤的高凝狀態方面與常規預防性抗凝西藥的效果相當；中藥復方能明顯降低PLT、D-D、FIB水平(P<0.05)。結合兩組治療前后PLT、D-D、FIB差值無統計學意義(P>0.05)，尚不能認為中藥復方在降低PLT、D-D、FIB水平方面優于常規預防性抗凝西藥，有待于擴大樣本量以進一步驗證。中藥復方能顯著降低治療后血瘀證積分和VTE積分(P<0.05)，常規預防性抗凝西藥僅能降低VTE積分(P<0.05)，但不能有效降低血瘀證積分(P>0.05)，結合觀察組治療前后血瘀證積分差值明顯低于對照組(P<0.05)，可認為中藥復方在改善血瘀證積分方面優于常規預防性抗凝西藥。因兩組治療前后VTE積分差值的差異無統計學意義(P>0.05)，尚不能認為中藥復方在降低VTE風險方面優于常規預防性抗凝西藥。觀察組患者生活質量的改善明顯優于對照組(P<0.05)，且無明顯不良反應。常規預防性抗凝西藥的使用需要經常檢測凝血指標，以防引起患者出血傾向或者達不到預期抗凝效果，不良反應容易發生，從而限制其臨床應用。

本研究證實，血府逐瘀湯合烏藥散加減具有明顯改善婦科腫瘤患者高凝狀態的作用，且用藥安全，有降低并發癥風險，改善血瘀證積分，提高生活質量等優勢，辨證加減臨床適用更廣，適合惡性腫瘤患者高凝狀態的預防和治療。