比伐蘆定聯合替羅非班用于急性心肌梗死急診PCI術的療效及出血風險評估*

曾 敬，張小群，溫春蘭，楊小利

（中國人民解放軍陸軍軍醫大學附屬大坪醫院心血管內科·重慶市心血管病研究所，重慶 400042）

急性心肌梗死（AMI）是指冠狀動脈（簡稱冠脈）急性閉塞所致的相應心肌缺血、損傷、壞死，常會引發心律失常、休克、心力衰竭等并危及生命。急診行經皮冠脈介入術（PCI）是治療急性心肌梗死快速有效的方法，已成為眾多指南的首選推薦［1］。抗凝和抗血小板是急性心肌梗死藥物治療的基石，特別是急診PCI術中的抗凝治療。近年來，新型抗凝藥物比伐蘆定在急診PCI中的療效得到了大量的研究證實［2］。比伐蘆定為凝血酶直接抑制劑，能快速、特異、可逆地與凝血酶直接結合，抗凝效果可靠，在高出血風險患者中使用安全性好。急診PCI中經常會遇到由于高血栓負荷導致的慢血流和無復流現象，增加了手術的難度，也影響PCI治療的長期預后［3］。替羅非班是目前國內唯一的血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑，該藥能迅速減少或阻止血栓形成，加速血小板功能的恢復，改善內皮細胞功能，提高血管開通的成功率［4－5］。急診PCI中嚴重血栓負荷的患者可能需要在使用比伐蘆定的基礎上冠脈內聯合使用替羅非班，但聯用的療效和安全性尚不明確。本研究中對急診PCI治療中采用比伐蘆定聯合替羅非班的療效和安全進行了分析，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合歐洲心臟病學會、美國心臟病學學會／美國心臟協會對于急性心肌梗死的診斷標準；符合上述協會對于急性心肌梗死行急診PCI的標準［6］；患者的臨床治療符合醫學倫理學要求。

排除標準：在急診PCI中使用普通肝素抗凝。

病例選擇與分組：回顧性分析我科2017年9月至2018年2月因急性心肌梗死行急診PCI且基礎抗凝藥物選擇為比伐蘆定的患者81例，其中男61例，女20 例；平均年齡（65．7 ±11．7）歲。按治療方式不同分為A組（41例）和B組（40例），兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1．2 方法

所有患者均術前嚼服替格瑞洛片（瑞典阿斯利康公司，國藥準字J20130020，規格為每片90 mg）180 mg和阿司匹林腸溶片（Bayer Healthcare Manufacturing S．r．l．，國藥準字 J20171021，規格為每片 100 mg）300 mg。所有患者于急診PCI術前給予注射用比伐蘆定（江蘇豪森制藥有限公司，國藥準字H20140057，規格為每瓶0．25 g）0．75 mg／kg 靜脈注射，術中給予 1．75 mg／（kg·h）持續微泵靜脈滴注4 h。導絲和（或）球囊通過閉塞處后，根據血栓負荷情況和心肌梗死溶栓治療血流分級（TIMI）情況，按照《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》的標準［7］，如果血栓負荷重和（或）TIMI血流差，術中給予冠脈內注射替羅非班注射液（武漢遠大醫藥公司，國藥準字H20041165，規格為每支5 mg∶100 mL）10 μg／kg，比伐蘆定微泵完畢2 h后，繼續給予替羅非班 0．15 μg ／（kg·min）微泵靜脈滴注 36 h（B 組）；如血栓及TIMI血流正常，則不給予替羅非班（A組）。所有患者均植入雷帕霉素洗脫支架，術后均長期給予口服阿司匹林片100 mg／d，替格瑞洛每12 h劑量90 mg。

1．3 觀察指標

術后成功判定：手術成功的判定標準為血管開通成功，術后殘余狹窄≤20%。

患者TIMI血流分級判定：0級，血管閉塞遠端無前向血流；1級，可以通過閉塞段，但不能充盈遠端血管；2級，可以完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑充盈及清除速度延緩；3級，造影劑快速、完全充盈遠端血管［8］。

術后出血及不良事件監測：術后72 h內出血事件包括皮下淤血、牙齦出血、鼻出血、消化道出血、顱內出血等，按2011年美國學術研究聯合會（ARC）提出的出血學術研究會（BARC）出血分型標準，將出血分為0～5型。

1．4 統計學處理

采用SPSS 17．0統計軟件分析。計量資料以均數±標準差（X±s）表示，采用 t檢驗；計數資料采用 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2和表3。術后持續觀察72 h，按BARC出血標準，兩組患者出血類型分布見表3，A組的出血發 生 率 為 17．07% （7／41），B 組 的 出 血 發 生 率 為20．00% （8 ／40），兩組均無嚴重出血事件，差異無統計學意義（χ2＝0．019，P ＝0．556）。采取相應的止血治療后，出血均得到控制。

表2 B組患者用藥前后TIMI比較［例（%），n＝40］

表3 兩組患者出血類型比較［例（%）］

3 討論

急診PCI是急性心肌梗死最有效的治療方法，也是歐美及我國各大指南的首選推薦治療措施，圍術期的抗凝、抗血小板治療是手術成功與否的重要環節之一。比伐蘆定作為新型的直接凝血酶抑制劑，可與凝血酶進行直接、特異性、可逆性地結合，抗凝效果顯著。近年的大量臨床試驗［2］證明，比伐蘆定可安全、有效地用于PCI治療不穩定型心絞痛及溶栓的抗凝治療，此外還包括外周血管介入治療、心肺移植手術及腎功能不全患者的抗凝治療。特別是對于需要高強度抗凝治療或具有高出血風險的患者，比伐蘆定均能有效、安全地發揮作用。2012年歐洲ESC心肌梗死指南［9］中對比伐蘆定的推薦是Ⅰ類推薦，2017年歐洲ESC心肌梗死指南［10］中對比伐蘆定的推薦是Ⅱa類推薦，這都說明了比伐蘆定是PCI手術的抗凝優選。

急性心肌梗死發病的主要機制是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，引起血小板黏附、聚集，并形成急性血栓，造成急性血管閉塞，從而導致相應心肌的凋亡、壞死，故抗血小板治療同樣是治療急性心肌梗死的關鍵。在PCI治療中，有可能引起罪犯血管血栓及粥樣硬化斑塊、壞死的脂質和炎性因子的脫落，導致血管遠端微循環栓塞、痙攣，出現冠脈慢血流、無復流現象，嚴重影響手術成功率及患者預后［11］。血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑可阻斷纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體的結合，被認為是現今最強的抗血小板聚集藥物，我國現常用的血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑為替羅非班，常規使用方式主要是靜脈負荷劑量后再持續靜脈給藥。根據《替羅非班在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療的中國專家共識》，在使用比伐蘆定的情況下，不建議常規使用替羅非班。已有研究證實，替羅非班能有效改善冠脈PCI術中出現的慢血流、無復流現象［4］。Wu 等［12］隨機比較了不同給藥途徑使用替羅非班的療效，發現與靜脈給藥相比，冠脈內給藥能顯著改善患者PCI術后的TIMI血流和近期左室射血分數（LVEF），降低近期心血管Mace事件的發生率。《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》也指出，在PCI術中如果出現慢血流、無復流則推薦使用冠脈內注射替羅非班。

本研究結果顯示，對于使用了比伐蘆定仍有明顯血栓或仍出現慢血流、無復流的病例，及時給予替羅非班冠脈內注射，并在術后持續給予替羅非班微泵靜脈滴注能有效地使冠脈的TIMI血流恢復到3級水平，從而提高了急診PCI手術的成功率，改善了患者預后。術后連續觀察72 h，與以往單藥使用比伐蘆定比較，患者的主要及次要出血事件并未因聯合使用比伐蘆定和替羅非班而增加，說明聯合用藥并未增加不良出血事件，聯合用藥的安全性得到了保證。

綜上所述，對于血栓負荷較重或出現慢血流、無復流的患者，急診PCI術中聯合使用比伐蘆定和替羅非班安全、有效。但鑒于本研究樣本量相對較小，研究結果仍需循證醫學試驗進行進一步研究。