FOXG1基因新發突變致先天性Rett綜合征變異型一例報告

牛巖，趙澎△，蔡春泉，舒劍波

Rett綜合征主要表現為早期神經發育的退化，累及運動、認知及社交能力，常有刻板運動和癲癇發作。FOXG1（fork head box protein G1）基因突變所致的先天性Rett綜合征變異型是本病較為罕見的一型，臨床表現與其他突變相比有其特殊性，且目前尚無有效治療手段。我院收治了1例臨床確診病例，對其基因型與臨床表現進行分析，為臨床診斷此疾病提供參考。

1 病例報告

患兒 女，11個月齡，因自幼精神運動發育遲緩，于2016年5月16日就診于我院。患兒系胎1產1足月陰道分娩，出生體質量2.9 kg，其母親否認孕期異常及圍生期窒息史。患兒自幼精神運動發育遲緩，就診時豎頸仍欠穩定，不會翻身；運動、言語、認知、社交能力嚴重落后于同齡兒水平。患兒吃輔食較少，自入院前3個月至入院期間，母乳量不足，體質量增長緩慢，僅增加800 g；睡眠時間短，易醒；喜歡吃手，喜愛摸索衣領、被褥等物，經常伸舌；未報告可疑的癲癇發作事件。患兒父母體健，非近親結婚，家中無類似病史。入院時體格檢查：頭圍40.5 cm，前囟已閉，略見連眉，鼻頭稍圓，硬腭弓高，小下頜，目光不注視，呼之不應，不能逗笑。可見水平眼震，顱神經查體未見明顯異常，頸軟。四肢主動活動少，雙上肢肌張力減低，下肢肌緊張不全，雙側膝腱反射活躍，雙側巴氏征陰性。雙手中線位活動可，能互握，但主動抓物意識差，頻繁吃手，見刻板樣摸索動作。俯臥位僅能雙肘支撐挺身，輔助翻身欠靈活，扶坐不能，疊腰狀。扶站時雙下肢過伸、尖足。輔助檢查：血生化指標大致正常。血液氨基酸譜、酯酰肉堿譜及尿液有機酸分析未見明顯異常。染色體核型46，XX。神經電生理檢查：視覺誘發電位右側潛伏期大致正常，波幅降低，左側正常；體感誘發電位示四肢皮層段異常；聽覺誘發電位、四肢肌電圖、神經電圖未見異常。Gesell量表提示各測試功能區發育商嚴重落后于正常同齡兒水平：適應性27，粗大運動19，精細運動24，語言22，個人?社交10。國際評分系統（International Scoring System，ISS）評分[2]23分。腦電圖（EEG）：主要異常為雙側枕區可見稍多散發中幅尖波（圖1）。頭顱磁共振成像（MRI）主要表現：額頂葉腦回發育不良，胼胝體細小（圖2）。基因測序：獲得患者家屬知情同意后，采集患兒及其父母外周血2 mL[枸櫞酸鉀（EDTA）抗凝]，提取基因組DNA，采用靶向基因捕獲二代測序法對遺傳代謝病進行測序，并對患兒及其父母進行一代測序驗證；同時應用CytoScan HD芯片行染色體微陣列分析（Chromosome Microarray Analyze，CMA）。結果顯示：位于14q12的FOXG1基因有c.506dupG，p.G169Gfs*286雜合突變，該重復突變可導致移碼，進一步引起蛋白質序列的異常以及功能的改變。經驗證其父母FOXG1基因均為野生型（圖3），CMA檢測未檢測到有臨床意義的拷貝數變異。

本例隨訪至今，目前29個月齡，僅能進食流質食物，且進食時間長，總量低，偶有嗆咳，便秘，大便2 d 1次。體格發育顯著落后于同齡兒水平，身高90 cm（＜P10）、體質量12.5 kg（＜P3）。可自主翻身，尚不能獨坐，可短距離腹爬，雙踝關節攣縮，背屈受限，未見脊柱及髖關節畸形。16個月齡時有1次無誘因強直?陣攣樣發作病史，發作間期腦電如前。追視及注意力較前稍改善，雙手有主動抓物意識，但不能完成抓握過程。

2 討論

Rett綜合征主要表現為早期神經發育的退化，累及運動、認知及社交能力，伴有刻板運動，常有癲癇發作。經典的Rett綜合征是X連鎖顯性遺傳，與MECP2（methyl?CpG binding protein 2）基因突變有關。另有一些變異的表現型與Rett綜合征非常相似，多為常染色體顯性遺傳，如先天起病型、嬰兒期癲癇起病型、語言保留型等，后經研究證實，其中一些變異型與其他基因的突變有關，如CDKL5（cyclin?dependent kinase?like 5）基因及 FOXG1 基因[1]。FOXG1基因在端腦結構的發育及形成過程中發揮重要作用，該基因編碼一種轉錄抑制蛋白，其表達局限于胎兒及成人的腦和睪丸，在腦發育過程中，限定可以形成端腦的區域，如端腦神經上皮、視網膜鼻側半以及視神經表達。FOXG1突變及其基因周圍的異常均可引起發育性腦功能障礙。該基因的缺失、突變或失活與先天性Rett綜合征變異型的發生相關[2]。與其他基因型相比，該表型突出表現為先天或早期起病、獲得性小頭、語言功能嚴重受損、注意力缺陷、社交障礙、癲癇、喂養困難、身高體質量發育落后、嚴重的刻板運動、手功能及整體精神運動發育遲滯[3]。

Fig.1 The awake EEG of the patient圖1 患兒清醒腦電圖

Fig.2 Brain magnetic resonance imaging of the child圖2 患兒頭顱磁共振成像

Fig.3 Genetic sequencing results of the patient and her parents圖3 患兒及其父母基因測序圖

以“Rett syndrome，FOXG1 mutation”或“Rett綜合征，FOXG1基因突變”為關鍵詞，對中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺及美國國家生物技術中心（NCBI）、生物醫學文獻數據庫（Pubmed）自建庫至2018年2月發表論文進行檢索，共檢索到相關論文20篇，其中因包含混雜因素、病例資料不完善或不明確、部分論文及簡報資料不完整等原因，最終入選10篇。其中符合FOXG1基因突變且符合先天性Rett綜合征變異型臨床診斷病例，包含本例共19例（男2例，女17例），除2例[4，10]未獲得父母血樣及確切家族史證據外，其余病例均無顯性家族史，共發現19例FOXG1基因突變，其中9例為移碼突變，5例為無義突變，5例錯義突變，臨床表現詳見表1。

綜合上述文獻報道及本例患兒臨床表現，FOXG1基因突變所致19例Rett綜合征變異型，除1例[8]未詳細描述起病時間外，其余18例均在6個月齡以內起病；所有病例[4?13]均描述了確切的先天或者獲得性小頭，多數病例報道了額葉及胼胝體發育不良[4?12]；同時，患兒可能存在睡眠障礙、注意力缺陷、刻板樣上肢運動，手功能障礙等表現。上述癥狀從臨床表型上體現了FOXG1基因在胎兒期及早期腦發育的重要意義[4]。除個別病例[9?12]外，大多數病例報道了不同程度、不同形式的癲癇發作，包括嬰兒痙攣樣發作[6，11]。在癲癇發作的預后方面，絕大多數FOXG1基因相關癲癇可通過3種以下抗癲癇藥物控制，以達長期無臨床發作狀態，預后較CDKL5基因突變病例輕[6]。除1例[6]外，其余患者均描述了明確的肌張力障礙癥狀，該患兒在7歲時可勉強行走，且穩定性差，其他患者均未獲得步行能力，少數長期隨訪病例顯示患兒持續處于臥床狀態[11?12]。吞咽過程中，口期及咽喉期相關肌肉多為隨意運動肌，亦存在相應的肌張力障礙。吞咽障礙是導致患兒體格發育障礙的主要原因，也是針對此類患者臨床工作的重要內容，應作為長期隨訪及診療方案的重要內容。多數病例[4，6?13]描述了吞咽、喂養困難、營養不良，部分大齡病例采用長期鼻飼、消化道造瘺等方式以改善整體營養狀態[9，12]。因長期隨訪病例較少，樣本中僅少數大齡病例報道了脊柱側突、足內翻以及關節攣縮的問題[9?12]，提示在臨床工作中應注意早期預防相關骨骼畸形的發生。

對于FOXG1基因突變所致先天性Rett綜合征變異型，目前尚無有效的治療措施，在臨床確診后應進行綜合康復管理，以盡可能地提高患兒生存質量。具體內容包括：認知、言語、心理、運動等多方面整體康復；對癲癇發作、肌張力障礙等神經系統癥狀進行藥物干預；采取適當的方式改善喂養，從而改善營養狀態；注意早期預防骨骼畸形等。

本例患兒臨床表現主要為精神運動發育落后及倒退，頭圍小，癲癇發作和刻板的手部摸索動作，肌張力不全，額葉、胼胝體發育不良以及腦電圖異常等，ISS評分23分，符合先天性Rett綜合征變異型診斷標準[1]。基因測序結果提示FOXG1基因c.506dupG，p.G169Gfs*286雜合突變，該重復突變可致移碼，進而引起蛋白質序列異常及功能改變，其父母FOXG1基因均為野生型，考慮患兒為新發突變（de novo）。經查詢人類基因突變數據庫（HGMD）、Clinvar遺傳變異數據庫及dbSNP數據庫，該突變位點為新發突變，豐富了FOXG1基因突變譜。在臨床工作中，對于符合先天性Rett綜合征變異型表現的病例，建議行FOXG1基因突變檢查，對患者進行綜合康復管理，并對部分可預知的功能障礙進行預防性治療。

Tab.1 The clinical features of children with congenital Rett syndrome表1 FOXG1基因突變所致先天性Rett綜合征變異型主要臨床表現