抗PD-1/PD-L1抗體臨床治療不良反應研究進展

喻敏成，胡 博，付佩堯，羊樟福，湯衛國，孫海香，徐 泱

復旦大學附屬中山醫院肝外科，上海 200032

盡管抗PD-1/PD-L1抗體已被證實是多種腫瘤的有效治療手段，但同時也會帶來腫瘤免疫治療所特有的免疫相關不良反應(irAEs)。

本文主要就抗PD-1/PD-L1抗體產生的不良反應及其應對方式以及不良反應對患者預后的影響等相關熱點問題展開綜述。

1 概 述

抗PD-1/PD-L1抗體目前已在眾多臨床試驗中被證實是一種廣譜、有效、作用持久且相對安全的抗腫瘤治療方式[1]。通過阻斷PD-1通路能夠增強T細胞介導的免疫反應，同時恢復腫瘤微環境中發生“功能耗竭”的效應T細胞以及降低調節T細胞的數目和功能[2]。不同腫瘤類型經抗PD-1/PD-L1抗體治療后的客觀緩解率存在差異，通常在10%～40%[1]。

自2012年抗PD-1/PD-L1抗體首個臨床試驗結果發表以來，目前已有160余種阻斷PD-1通路的藥物在研，50余種已進入臨床試驗階段，其中絕大部分為抗PD-1/PD-L1單克隆抗體。現今與抗PD-1/PD-L1藥物有關的臨床試驗已超過1 500項，包括1 100余項聯合治療試驗[3-4]。截至2018年1月，美國FDA已批準5種抗PD-1/PD-L1抗體用于治療各類晚期實體瘤以及惡性血液系統疾病患者(表1)。

盡管包括抗PD-1/PD-L1抗體在內的腫瘤免疫治療具有良好的抗腫瘤療效，但通過阻斷免疫檢查點增強腫瘤特異性免疫反應的同時，也會非特異性地激活免疫系統導致免疫穩態被破壞，導致與治療相關的特殊炎癥不良反應，即免疫相關不良反應(irAEs)[5-7]。阻斷PD-1通路引起的irAEs主要影響皮膚、消化道、內分泌腺體、肝臟和肺等重要臟器，但同時也幾乎對其他任何器官組織具有潛在的影響[8-9]。

表1 經美國FDA批準的抗PD-1/PD-L1抗體及其應用

2 不良反應的發生譜

一般而言，抗PD-1/PD-L1抗體比標準化療方案更為安全[10]。而同樣作為免疫檢查點抑制劑，相較于CTLA-4阻斷藥物，抗PD-1/PD-L1抗體的不良反應發生率及不良反應發生嚴重程度更低[11-12]。其主要不良反應包括乏力(16%～34%)、食欲減退(5%～19%)、皮膚瘙癢(6%～21%)、皮疹(4%～15%)、腹瀉(14%)及惡心(15%)等。而在這些不良反應中，被視作為irAEs所占的比例并不高，且通常較晚出現。irAEs除皮膚毒性外，還包括內分泌相關不良反應，如甲減(4%～9%)、甲亢(2%～7%)、垂體炎及腎上腺功能紊亂(<1%)等，而肺炎、腎炎、肝炎和腸炎均不常見(<2%)。此外，抗PD-1/PD-L1抗體還可引起非常罕見的不良反應，包括肌炎、肌無力、橫紋肌溶解、多發性硬化、銀屑病、苔蘚樣皮炎、自身免疫性心肌炎、結節病、胰腺炎等[13]。

但也有專家認為，經抗PD-1/PD-L1抗體治療后發生的不良反應均應視作為irAEs[14]。因為阻斷包括PD-1通路在內的免疫檢查點可非特異性激活免疫系統并幾乎作用于全身組織器官，一些非特異性癥狀如乏力、惡心、頭痛等可能是由抗PD-1/PD-L1抗體引起的非特異性免疫反應作用于垂體、甲狀腺、腎上腺等內分泌器官產生的不良反應。因此，經抗PD-1/PD-L1抗體治療后患者發生irAEs的概率較高(抗PD-1抗體不良反應發生率為70%，抗PD-L1抗體為61%)[15-16]。但相比于傳統的腫瘤治療方式，抗PD-1/PD-L1抗體的嚴重不良反應發生率更低[5]：單獨阻斷PD-1通路的3/4級irAEs發生率僅為10%～20%，而由irAEs引起的治療相關性死亡事件更是低于2%，且在不同腫瘤類型中均無顯著性差異[6]。然而值得注意的是，基于抗PD-1/PD-L1抗體具備良好的抗腫瘤療效，有關針對晚期腫瘤的多個免疫治療聯合方案均已進入臨床Ⅱ/Ⅲ試驗[17-18]。迄今為止，FDA已批準nivolumab和ipilimumab(一種抗CTLA-4抗體)聯合用于不可切除或轉移性黑素瘤[19]。相比于腫瘤免疫檢查點抑制劑單獨使用來說，藥物聯合使用的不良發生率更高[6,9]：nivolumab和ipilimumab聯合使用時因不良反應導致的停藥事件發生更為頻繁，與nivolumab、ipilimumab相比，發生率分別為36.4%、14.8%、7.7%，其中3/4級不良反應所占比例分別為55%、16.3%、27.3%[19]。

有趣的是，部分臨床試驗報告由抗PD-1/PD-L1抗體引起的免疫相關不良反應將隨時間依次出現，呈現出一種典型的時間分布模式：最先出現的是皮膚相關不良反應(3周后)，主要為皮膚瘙癢及丘疹；隨后將出現胃腸道不良反應，如腹瀉和腸炎(5～10周)；內分泌疾病和肝臟相關不良反應則主要在最后出現(9～12周)[20-21]。抗PD-1/PD-L1抗體具體不良反應詳見表2。

3 不良反應的治療

由于缺乏隨機對照研究比對不同治療方案的差異性，目前針對irAEs的治療方案主要來源于臨床共識以及臨床經驗。美國FDA已于2012年發布了有關ipilimumab不良反應的風險評估與緩解策略(REMS)。盡管這份治療指導準則最初是針對ipilimumab引發的不良反應，但也適用于同樣作為免疫檢查點抑制劑的抗PD-1/PD-L1抗體相關不良反應的治療[9,40]。

表2 經抗PD-1/PD-L1抗體臨床治療主要不良反應的發生情況

對于2級及2級以上的irAEs，在暫停原有腫瘤免疫治療的同時應予以額外的藥物治療。糖皮質激素通常作為irAEs治療的首選，但療程不宜過長。一方面為避免影響原有腫瘤免疫治療的療效；另一方面，當免疫抑制治療超過28 d后，患者獲得機會性感染的概率將大幅增加。因此，在治療初期應視具體情況足量使用糖皮質激素2～4周后逐漸減量。為避免irAEs復發，糖皮質激素使用的療程通常在6～12周，并同時預防性使用磺胺類抗菌藥物，如復方新諾明(SMZ-TMP)等防止機會性感染[14]。當糖皮質激素單獨使用不能起到很好的作用時，可將TNF-α拮抗劑如英夫利昔單抗(infliximab)、MMF作為irAEs的二線治療。而對于嚴重復雜、有潛在生命威脅并留下后遺癥的irAEs而言，則需要多個學科的專家緊密合作；對于腫瘤免疫治療引起的4級不良反應則應永久終止腫瘤免疫治療。而回顧性研究提示因嚴重免疫相關不良反應而中斷治療的患者，通常能夠繼續維持對原有治療產生的反應[41]。但該類患者是否有必要重新使用原有治療方案仍需在未來前瞻性研究中得到證實。近期，也有學者提出基于腫瘤免疫治療產生的不良反應與自身免疫性疾病(AD)以及自身炎癥性疾病(AID)十分相似，風濕免疫科醫師在irAEs的診治過程中應肩負起更大的責任[7]。

盡管有學者認為糖皮質激素的免疫抑制作用會降低抗PD-1/PD-L1的臨床療效[14]，但至今尚無臨床試驗數據證實這一觀點。相反，薈萃分析顯示經nivolumab治療后產生irAEs的黑素瘤患者，針對性應用免疫抑制治療irAEs并不會影響患者的總體緩解率[20]。總之，無論糖皮質激素或其他免疫抑制方案是否會影響抗PD-1/PD-L1抗體的療效，針對irAEs采取適當的免疫抑制治療在臨床上很有必要[11]。

4 不良反應與預后

盡管irAEs發生的具體機制目前尚不明確，但有學者認為irAEs的發生及抗PD-1/PD-L1抗體能使部分患者產生緩解均源自免疫系統的激活。因此，irAEs的發生可能與抗PD-1/PD-L1抗體治療的預后有關[42]。一項nivolumab單獨用于晚期黑素瘤患者的薈萃分析[20]顯示(n=576)，與未發生irAEs的晚期黑素瘤患者相比，經抗PD-1抗體治療后發生不良反應的患者總體緩解率更高(48.6%vs17.8%)，對其中發生3/4級不良反應的患者進行亞組分析時發現，該組患者的總體緩解率高達84.6%。此外，3項有關抗PD-1抗體治療晚期黑素瘤患者的臨床研究顯示[43-45]，發生皮膚毒性irAEs的患者總體緩解率和總生存率明顯高于未發生irAEs的組別。據此，也有學者提出皮膚irAEs甚至可成為預測抗PD-1/PD-L1抗體療效的標志物之一[11]。但有關irAEs的發生是否會影響抗PD-1/PD-L1抗體療效的疑問，仍需在其他實體腫瘤中進一步驗證。

5 其他相關問題

5.1 假性進展 臨床研究發現，部分腫瘤患者在接受抗PD-1/PD-L1治療后會出現“假性進展”(pseudoprogression)：即在治療期間，腫瘤負荷會首先增大或出現新的病灶，隨后腫瘤大小才會縮小[46-47]。其可能的原因在于腫瘤免疫被激活后，腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)浸潤增多[13]。然而由于這種“假性進展”與抗腫瘤治療無效后腫瘤本身發生進展在影像學上很難區別，現有的實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)可能不完全適用于抗PD-1/PD-L1的療效評價，臨床醫師也很容易將其誤判為抗PD-1/PD-L1抗體治療引發的不良反應，這是今后的臨床實踐中需引起警惕的一點。

5.2 爆發進展 隨著抗PD-1/PD-L1抗體使用的臨床經驗逐漸豐富，研究發現部分經治患者會出現腫瘤進展加速的情況[48-49]。Champiat等[50]率先將抗PD-1/PD-L1抗體治療引起腫瘤生長速度大于2倍的臨床現象定義為“爆發進展性疾病”(hyperprogressive disease, HPD)。Kato等[51]則在前者定義基礎上增加了“抗PD-1/PD-L1抗體治療失敗時間<2個月”“與治療前相比，2個月內影像學上腫瘤負荷增長>50%”。臨床研究顯示出現爆發進展的患者總生存明顯縮短，且大多發生在65歲以上的患者。

有研究對151例腫瘤患者基因測序，發現6例發生MDM2/4擴增的患者在2個月內均確定治療失敗，其中4例患者符合上述爆發進展的標準，而另外2例患者的臨床癥狀也同樣迅速出現惡化[51]。因此特定基因的改變，如MDM2基因家族擴增可能是出現爆發進展的潛在危險因素之一。MDM2擴增發生于約7%的腫瘤患者中，并能夠通過抑制p53的轉錄發揮致癌作用[52]。然而脂肪肉瘤患者中普遍存在MDM2擴增，經抗PD-1抗體治療后的部分緩解率仍有11%，說明爆發進展并不是普遍存在于具有MDM2擴增的腫瘤患者當中[53]。因此，盡管上述回顧性研究提示MDM2基因家族擴增與爆發進展存在關聯，但具體機制仍不明確。

然而，目前有關爆發進展的報道均為回顧性研究，存在樣本量較小，缺乏腫瘤爆發進展、腫瘤自然進展及腫瘤緩解患者間對比等缺陷。此外，其他抗腫瘤治療方式同樣也能引起腫瘤進展增速的臨床現象[54]，因此很難確證腫瘤爆發進展是由抗PD-1/PD-L1抗體引起的不良反應。另外，也有學者[49,55]提出實體瘤緩解評價標準(RECIST)并不能真實反映腫瘤免疫治療后腫瘤負荷發生的變化，因此上述有關爆發進展的定義仍然值得商榷。由于腫瘤出現爆發進展的發生機制尚不明確，同時可能導致經治患者出現嚴重的預后不良，未來需要大型的、前瞻性隨機對照研究進一步證實腫瘤爆發進展與抗PD-1/PD-L1治療的確切關系。

5.3 其 他 對于治療前就已經存在自身免疫性疾病的患者是否仍適用于抗PD-1/PD-L1抗體治療、irAEs是否在已具有/潛在自身免疫性疾病的患者中發生率更高，病例報告結果不一[5,7,56]。薈萃分析結果顯示，這類患者可在不中斷原有治療方案的情況下使藥物不良反應得到控制[57]。但由于目前仍缺乏前瞻性研究，且大部分臨床試驗均排除了上述患者，所以目前仍缺乏足夠的臨床試驗數據提供依據。

隨著抗PD-1/PD-L1抗體在臨床適應證的不斷擴大，臨床醫師對治療過程中產生的不良反應的認識也會逐漸完善，未來也亟需對其產生機制及針對性應對策略進行深入研究。