抗癌藥物評定標準：統計學差異還是臨床獲益？

姜惠琴，劉天舒,2*

1.復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科，上海 200032 2.復旦大學循證醫學中心，上海 200032

近年來，腫瘤診治技術不斷進步，腫瘤治療隨機對照研究(randomized controlled trial, RCT)的數量越來越多。2012—2016年PubMed上發表的腫瘤相關性RCT研究超過10 000項，較2000—2004年的發表量翻了1倍。此外，腫瘤靶向藥物RCT研究的比例明顯升高[1]。面對如此大量的臨床研究，我們該如何取其精華去其糟粕，將這些成果應用于臨床決策？

臨床指南是指導醫療決策的主要參考依據。指南的制定來源于醫學證據，包括個人經驗、臨床試驗等。循證醫學基于研究質量將證據分成1～5個水平，分別對應4級(A～D)推薦級別。比如高質量RCT的結果一般可評定為1級證據，屬于A級推薦；而專家意見一般評定為5級證據，屬于D級推薦[2]。RCT研究證據等級較高，因此是制定臨床指南主要的參考及證據來源。目前，RCT結果評價主要依賴統計學方法，即P值，但P值可以顯示兩組否存在差異，但不能表明差異的大小。當P=0.049或P=0.051時，我們該如何看待？因此，在評價臨床研究結果時，單憑P值是不夠的。RCT研究結果僅代表概率的有效性，與實際獲益有一定差距?？拱┧幬飪r值的評定中除包括藥物對患者生存的影響外，還應包括不良反應、經濟因素等。因此，臨床實踐中亟待能夠全面評判抗腫瘤藥物臨床獲益的新標準。

1 臨床獲益評價標準

近年來，歐洲臨床腫瘤協會(the European Society for Medical Oncology, ESMO)與美國臨床腫瘤學會(the American Society of Clinical Oncology, ASCO) 相繼提出了評價腫瘤治療臨床獲益的標準，即ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale), ASCO-VF (Value Framework)[3-4](表1、表2)。

ESMO-MCBS標準中納入了生存獲益、生活質量及不良反應；ASCO-VF標準中除上述內容外，還包括經濟支出。兩個標準的核心均在于：評價藥物能否讓患者生存時間更長或更好。但兩者的目的稍有不同：ESMO-MCBS旨在利用有限的公共及個人資源，選擇適當的具有成本效益的可負擔的癌癥治療；ASCO-VF的目的是幫助患者在臨床獲益和成本等方面做出決策[5]。

2 目前RCT的臨床獲益情況

近期一項研究[5]應用ESMO-MCBS標準分析了2011—2015年277項Ⅲ期RCT研究是否達到臨床獲益，包括乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌及胰腺癌4種實體瘤。結果顯示：138(50%)項研究中試驗組在統計學上優于對照組，而其中僅31%(43/138)達到了ESMO-MCBS的臨床獲益閾值。

自ESMO-MCBS及ASCO-VF出臺以來，研究者們紛紛對臨床研究進行臨床獲益評價。本研究就西妥昔單抗在晚期結直腸癌一線治療中的研究進行全面評價。2009年，CRYSTAL研究分析了晚期結直腸癌患者一線FOLFIRI治療中加用西妥昔單抗的價值，結果顯示總生存期(OS)并無差異[6]。2011年，研究者通過延長隨訪期，發現西妥昔單抗組患者的OS較對照組有了些許的提高[19.9vs18.6個月，HR=0.88(0.77～0.96)，P=0.041 9][7]，而這微小的差異并沒有給結直腸癌患者帶來明顯生存獲益?；仡櫻芯拷Y果，西妥昔單抗組僅延長了1.3個月的生存時間，且不良反應增加(79%vs61%)，而西妥昔單抗治療1年的費用約70萬元。根據ESMO-MCBS標準，評為1級，無臨床獲益(ESMO-MCBS標準分為1～5級，其中4～5級為臨床獲益)。有趣的是，在亞組分析時，研究者發現Kras野生型患者接受西妥昔單抗的療效顯著[OS=23.5vs20.0個月，HR=0.796 (0.670～0.946)，P=0.009 3]，但此時ESMO-MCBS評分為3級，仍提示無臨床獲益[7]。進一步研究[8]發現，Ras/Raf通路全野生的晚期結直腸癌患者才能從西妥昔單抗治療中獲益[OS=28.4vs20.2個月，HR=0.69 (0.54～0.88)，P=0.002 4]，OS延長了8.2個月，根據ESMO-MCBS標準，評為4級，有臨床獲益。此外，2011年起西妥昔單抗實行慈善贈藥政策，即自付3個月費用后，予以免費贈藥至疾病進展。該政策將西妥昔單抗治療1年的費用減少到了20余萬。

表1 ESMO-MCBS標準[3]中文版

該標準僅針對晚期腫瘤姑息治療質量，且目前標準治療下中位總生存期達1年的腫瘤患者

表2 ASCO-VF標準[4]中文版

該標準僅適用晚期腫瘤姑息治療的患者

西妥昔單抗在結直腸癌中的研究不斷深入，2016年其在左右半結腸癌中的療效差異引起了業界人士的關注。研究[9]發現，Ras/Raf全野生的晚期結直腸癌患者中，左半結腸癌對西妥昔單抗反應好，而右半結腸癌反應較差。西妥昔單抗使Ras/Raf野生型的晚期左半結腸癌患者的OS延長了7個月[28.7vs21.7個月，HR=0.65(0.50～0.86)，P=0.002]，ESMO-MCBS評分為4級，有臨床獲益。2017年起，西妥昔單抗被納入了上海市醫保范圍，患者可同時享受慈善贈藥政策，西妥昔單抗1年的治療費用降到了16萬元左右。8年研究過程中，西妥昔單抗在結直腸癌中的應用越來越精準，藥物價格越來越低，臨床獲益越來越高。

雷莫蘆單抗是一種抗血管生成因子，基于REGARD研究的結果，美國食品與藥品監督管理局(FDA)已經批準將其用于胃癌的二線治療。然而，研究[10]發現，雷莫蘆單抗相比安慰劑組僅延長了2個月的OS，ESMO-MCBS標準評分2級，無臨床獲益。而該藥1個月的費用超過6萬美元(目前國內仍未上市)。

不是所有的新型抗腫瘤藥物臨床獲益都不佳。厄洛替尼在應用于EGFR突變的非小細胞肺癌一線治療中，相比于標準的GC方案(吉西他濱+順鉑)，無進展生存期(PFS)延長了8.5個月，同時降低了12%的不良反應，ESMO-MCBS標準評分4級，有臨床獲益。而其費用也由于慈善贈藥及醫保政策一低再低，使大部分患者能負擔得起[3]。

3 總結與展望

近年來，腫瘤治療走向精準化趨勢，有效地篩選最佳獲益人群具有重要意義。西妥昔單抗、厄洛替尼等藥物的成功讓我們看到了臨床獲益的可提升空間。此外，隨著科技進步與政策改革，許多藥物的價格有了大幅度的下降，效益-成本值也隨之提高。

基于統計學方法的研究設計中，并沒有對于獲益的嚴格要求。這可能是導致取得統計學差異的情況下，許多研究不能臨床獲益的原因。因此，抗癌藥物臨床研究的評價，應以統計學差異為基礎，以臨床獲益為目標，以切實延長腫瘤患者的生存期或改善其生活質量。