左乙拉西坦對癲癇患兒甲狀腺激素及甲狀旁腺激素的影響

李 斌，王勝泉，周 輝

南通大學附屬醫院兒內科，南通 226600

癲癇是由多種病因引起，臨床表現為腦神經的過度放電，導致中樞神經系統短暫、反復發作性功能紊亂。我國約有900萬癲癇患者，患病率4‰～7‰[1]。約60%的癲癇患者在兒童期起病[2]。左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)是一種新型抗癲癇藥物，臨床應用日益增多。但目前關于左乙拉西坦對癲癇患兒內分泌激素影響的研究鮮有報道。本研究擬通過檢測LEV治療過程中，癲癇患兒血清甲狀腺激素及甲狀旁腺激素水平的動態變化，分析LEV對癲癇兒童甲狀腺功能的影響，進而完善對該藥物的安全性評價，為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集我院2013年7月至2016年12月兒童神經專科新診斷的癲癇兒童共40例作為病例組，其中男性19例，女性21例，年齡5～13歲，平均年齡(8.6±2.2)歲。對照組20例，為我院征得監護人同意的兒保門診健康體檢的兒童，其中男性10例，女性10例，年齡6～12歲，平均年齡(8.2±2.1)歲。兩組兒童在性別、年齡等方面差異無統計學意義。癲癇診斷標準參照2001年國際抗癲癇聯盟提出的有關癲癇和癲癇綜合征的診斷指南。

病例組入組患兒癲癇發作類型包括：具有中央顳區棘波的小兒良性癲癇(BECT)17例，部分運動性發作10例，兒童額葉癲癇2例，復雜部分性發作5例，枕葉癲癇1例，部分繼發全面性發作5例。病例組入組標準：(1)具有癲癇發作臨床表現、腦電圖(EEG)有癇樣放電及影像學等檢查確診為癲癇；(2)入組前出現至少有2次且間隔超過24 h的非誘發性癲癇發作，尚未服用抗癲癇藥物；(3)無內分泌系統疾病，生發育正常，日常活動量正常；(4)患兒法定監護人知情并同意使用左乙拉西坦抗癲癇治療(LEV，商品名：開浦蘭，比利時UCB公司生產，片劑規格為0.5 g/片，包裝30 片/盒)，愿意參加本調查研究。排除標準：(1)有進行性中樞神經系統疾病或嚴重全身性疾病；(2)有精神或情感障礙，依從性差者；(3)有遺傳代謝性疾病及家族史者；(4)正在接受激素或其他影響骨骼系統代謝藥物治療者。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 藥物服用方案及觀察指標 40例患兒給予LEV片劑口服，單藥治療，起始治療劑量是20 mg·kg-1·d-1，早晚各1次口服。結合臨床控制效果及耐受性，以每1～2周逐漸增加10 mg·kg-1·d-1速度調整口服劑量，目標劑量為30～40 mg·kg-1·d-1，盡量使用最低有效劑量，平均維持劑量為(32.0±8.2) mg·kg-1·d-1。單藥治療后能很好地控制癲癇。服藥前和服藥后3個月、6個月、12個月分別檢測病例組血清甲狀腺激素：總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)以及甲狀旁腺激素(PTH)的水平。受檢者抽血前夜間禁食，于當日上午8:00～9:00抽取空腹靜脈血約2 mL，離心機離心后取血清，采用化學發光免疫法進行相關激素的檢測。所有標本的檢測均由南通大學附屬醫院檢驗科完成，所有標本的檢測者、檢測儀器及檢測試劑盒批次均相同，以降低批間誤差，批次內和批次間均進行校正。同時采用治療不良反應量表(treatment emergent symptom scale, TESS)對藥物臨床不良反應進行觀察。

2 結 果

2.1 患者基線資料的比較 結果(表1)表明：兩組兒童在性別、年齡等方面差異無統計學意義。病例組治療前甲狀腺激素水平(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)、PTH水平與對照組相比差異無統計學意義。

2.2 病例組各期甲狀腺激素、甲狀旁腺激素水平的比較 結果(表2)表明：病例組治療3個月、6個月及12個月時甲狀腺激素水平(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)與本組治療前比較均無顯著變化；治療12個月時的TT3、TT4、FT4、TSH與治療前無顯著變化，而FT3與治療前比較顯著升高(P<0.05)。且TT3、TT4、FT4、TSH水平在治療3個月、6個月和12個月，FT3均值水平在治療3個月和6個月，相互間兩兩比較，差異均無統計學意義；但治療12個月時發現FT3均值水平與治療前有顯著升高(P<0.05)。病例組用藥3個月、6個月、12個月PTH水平與用藥前相比差異均無統計學意義。

表1 病例組與對照組患兒治療前基線資料的比較

表2 病例組患兒不同時期甲狀腺激素水平的比較

*P<0.05

3 討 論

抗癲癇藥物(AEDs)是目前癲癇的主要治療手段，但是抗癲癇藥多數經過肝臟代謝、腎臟排泄，長期應用可能改變體內激素穩態，對患者內分泌系統產生影響。系列研究[3-4]結果表明傳統AEDs治療對癲癇患者甲狀腺功能存在明顯影響。作為新型抗癲癇藥物LEV的作用機制與傳統抗癲癇藥物不同。其主要是與腦內獨特位點突觸囊泡蛋白SV2A結合，進而抑制SV2A介導的半乳糖轉運來調整突觸功能，從而抑制癇性放電[5]。除與SV2A結合外，LEV還可通過其他的機制來發揮其抗癲癇作用，如通過選擇性抑制海馬CA1區錐體神經元高電壓激活的N-型鈣通道，阻斷大腦皮質GABA受體的下調[6]；或通過解除負性變構劑對GABA能和甘氨酸能神經元的抑制來加強中樞抑制功能等[7]，但對這些機制的研究目前尚有一定爭議。LEV較少與蛋白結合，沒有肝酶抑制和肝酶誘導作用，大部分以原型從腎臟代謝，不影響肝功能，具有理想的藥動學特征。LEV口服吸收迅速，可快速通過血腦屏障，對多種類型的癲癇發作具有較好的療效，具有良好的安全性和耐受性[8]。

目前國內外關于新型抗癲癇藥物LEV對內分泌激素的影響研究較少，與傳統抗癲癇藥相比，LEV總體上被認為不良反應較少，對甲狀腺激素影響也不大。LEV單藥治療20例癲癇兒童的研究中，測定了TT4、FT4、TT3、FT3及TSH等指標，僅TSH總體水平12個月與6個月相比呈現上升趨勢，但差異并無統計學意義，而其余甲狀腺激素水平均無明顯改變[4]。國外也有研究[9]發現LEV單藥治療兒童9個月，沒有發現患兒甲狀腺功能受影響。

本研究中兒童癲癇患者血清TT3、TT4、FT4、TSH水平在LEV用藥3、6、12個月時和用藥前比較均無顯著變化，而FT3在用藥3個月、6個月時分別和用藥前比較雖也無顯著變化，但在用藥12個月時和用藥前比較卻有顯著升高(P<0.05)。目前所有病例組患兒的甲狀腺激素均值都在正常水平，包括FT3也始終在正常參考范圍內，病例組患兒也均未出現消瘦、多汗、低熱、多食等基礎代謝率增加的表現，故FT3的顯著變化目前并不能直接說明問題。但FT3的改變仍然值得關注，這是因為血清FT3的水平往往在甲狀腺功能亢進患者發病初期，癥狀尚輕微時即可升高，而血清FT4的升高和典型癥狀的出現則有一定滯后性。血清FT3則由于其不受甲狀腺結合蛋白水平的影響，其對甲亢的診斷敏感性比TT3更高，是很多甲狀腺亢進患者早期唯一有變化的監測指標，因而對LEV治療患兒血清FT3的水平變化必須引起足夠的重視。目前國內外尚未有LEV治療后出現甲亢的報道，而且對LEV的眾多研究也認為其對血清甲狀腺激素水平沒有顯著影響，但LEV有可能引起如脾氣暴躁、神經質、敵意、焦慮和易激動等精神和行為的不良反應已見相關報道，且在本研究中也有類似的患兒病例。雖然此類不良反應發生率低，程度也比較輕，但仍需要考慮將此類不良反應與患兒體內FT3水平的變化相關聯的可能性。同時，本研究中治療12個月時FT3雖然呈顯著性升高，但TSH水平并沒有出現相應的下降，分析FT3升高雖然有顯著性，但其水平仍在實驗室正常參考值上限附近，而且病例組患兒在臨床上也均未出現如多汗、多食、消瘦、低熱等基礎代謝率增高的表現。因此，本研究推測導致這種情況的原因可能有以下兩種：(1)LEV對甲狀腺軸產生抑制作用，使TSH對FT3變化反應的敏感性下調；(2)FT3的變化幅度較小，不足以啟動垂體-甲狀腺軸的負反饋機制。

癲癇患者PTH的變化主要反映的是AEDs對骨代謝、骨密度的影響。有研究者選擇LEV和奧卡西平(OXC)這兩個新型抗癲癇藥進行研究，對96例癲癇患兒進行單藥治療的結果表明，6個月、12個月患兒血Ca、P、ALP、BAP和BMD與治療前差異無統計學意義，認為LEV、OXC對兒童骨代謝無明顯影響[10]。本研究結果顯示LEV單藥治療1年內癲癇患兒血清甲狀旁腺激素水平無顯著變化。

綜上所述，左乙拉西坦在癲癇患兒治療過程中，患兒甲狀腺激素、甲狀旁腺激素水平未產生明顯影響；左乙拉西坦治療癲癇安全性較高，不良反應輕，患兒對其有較好的耐受性。但不足之處是，本研究周期相對較短，研究樣本量較小，還需要進一步長期深入研究。