以慢性腎功能衰竭為突出表現的新發致病突變非典型Bardet-Biedl綜合征1例報告

申金鳳，曹 艷，帥蘭軍，吳小川

中南大學湘雅二醫院兒童醫學中心，長沙 410011

1 病例資料

1.1 首次入院情況 患兒男性，11歲，因“多飲、多尿2年余，乏力半月余”于2015年3月31日第1次入住我科。患兒2013年上半年無明顯誘因出現多飲、多尿，每天飲水約2 200 mL，尿量達3 600 mL/d，伴乏力。于當地醫院查腎功能：尿素氮19.12 mmol/L、肌酐440.5 μmol/L；電解質檢查：鉀1.86 mmol/L；血常規：血紅蛋白76 g/L。腎臟彩超示：右腎囊腫。當地醫院初步診斷為“慢性腎炎”。既往史、個人史、家族史無特殊。入院查體：身高130 cm(低于134.5 cm兩個標準差)，體質量32 kg，體質指數(BMI)18.9 kg/m2。發育落后，貧血面容，雙眼斜視；手指短，無杵狀指及多指/趾(圖1)；睪丸容積約2 mL，陰莖短小。病理征陰性。入院后查血常規：血紅蛋白96 g/L；尿常規：尿蛋白(+)、尿糖()、尿隱血()；腎功能：尿素氮21.06 mmol/L，肌酐389.3 μmol/L，肌酐清除率16.36 μmol/L(CKD 4期)。腎臟彩超：雙腎實質彌漫性病變；腎臟MRI：雙腎多發小囊腫。

腎組織活檢：腎組織免疫熒光染色結果IgA(-)、IgG(+)、IgM(+/)、C1q()、C3(+)、C4(-)、Fb(+)。病理檢查結果(圖2)：(1)C1q腎病(增生硬化型)；(2)間質纖維化。電鏡檢查結果：腎小球中度系膜增生，腎小管壞死或萎縮，間質纖維增生。予潑尼松1 mg/kg口服治療，輔以補鈣、控制血壓等對癥治療，并于2015年4月19日帶藥出院。出院時患兒尿素氮25.58 mmol/L，血清肌酐445.5 μmol/L，尿量約2 100 mL/d。出院后規律服藥2個月后，自行停藥，予中藥(具體不詳)治療，病情逐漸加重。

圖1 患兒指(A)、趾(B)表現

1.2 再次入院情況 2016年1月28日復查腎功能：尿素氮48.02 mmol/L，肌酐868 μmol/L。患兒伴發熱、咳嗽，腹脹，尿少，視物模糊、斜視，偶有胸悶、心悸等不適，遂再次入住我科。入院查體：身高131 cm(低于134.5 cm兩個標準差)，體質量37 kg，BMI 21.56 kg/m2。身材矮小，雙眼斜視，雙眼瞼輕度水腫，口腔潰瘍，伸舌居中、輕微顫動，咽紅，扁桃體Ⅱ°腫大，雙下肺呼吸音減弱，心律齊、無雜音，腹部膨隆、移動性濁音陽性。睪丸容積約2 mL，陰莖短小，手指短，雙下肢中度水腫。入院尿常規：尿蛋白()，尿葡萄糖(+)；尿素氮71.73 mmol/L，肌酐1 207.5 μmol/L(肌酐清除率5.27 μmol/L，CKD 5期)；甲狀旁腺激素140.8 pmol/L。胸部X線：雙側中量胸腔積液，雙肺膨脹不全并有滲出性病變。泌尿系彩超：雙腎實質彌漫性病變，大小約84 mm×36 mm(左)、77 mm×32 mm(右)，右腎體積偏小。心臟彩超：左房增大，直徑34 mm，二尖瓣、三尖瓣輕度反流，心包積液。

圖2 患兒腎活檢組織病理學檢測結果

A：右腎穿刺活檢組織PAS染色顯示，腎小球球周纖維化并腫脹，球內細胞數稍增多，腎小球系膜細胞增生，系膜基質增多，可見輕度滲出與炎性細胞浸潤；B：右腎穿刺活檢組織PASM染色，腎間質廣泛纖維化；C：腎組織免疫熒光染色C1q().Original magnification: ×400(A), ×200(B), ×100(C)

采用二代測序法對患兒遺傳性腎病相關基因進行檢測(金域檢驗)：BBS5基因(NM_152384.2)雜合突變，突變位點為c.409T>C。采用一代測序法驗證患兒母親的BBS5基因，患兒母親在該位點未見突變，其父未行相關檢查(圖3)。根據患兒男性性腺發育異常、腎臟異常2條主要體征及多飲/多尿1條次要體征，結合斜視、視物模糊、短指等表現，臨床診斷為非典型Bardet-Biedl 綜合征(Bardet-Biedl syndrome, BBS)。

圖3 患兒及其母親BBS5基因測序

2 討 論

BBS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病[1]，于1920年首次被報道[2]。該病患病率為1/160 000～1/140 000[3]，存在顯著的地區差異，如科威特貝都因人患病率為1/13 500[4]。該病具有復雜的遺傳背景，可累及多個器官，臨床表現多樣，包括視網膜營養不良、多指(趾)、肥胖、學習障礙、男性性腺發育異常、腎臟異常及言語障礙/遲緩、多尿/多飲(腎性)、共濟失調/協調及平衡能力差、輕度痙攣(尤其是雙下肢)、糖尿病、牙齒擁擠/小牙根/高腭弓、左心室增大/先天性心臟病、肝臟纖維化等[3-6]。各臨床表現大多在出生后10年、20年相繼發生。該病由于缺乏特異性的癥狀及體征，且發病隱匿，極易被誤診、漏診。

BBS是常染色體隱性遺傳性疾病，發病至少與21個基因突變有關，包括BB1～20及NPHP1。各基因突變在BBS患者發病過程中的作用不盡相同，具有基因異質性，但所有的BBS基因均參與纖毛功能的形成。當BBS基因突變引起所編碼的蛋白質改變時，可導致纖毛的組裝過程或信號轉導復合物的形成受阻，從而引起相應的疾病，提示BBS是一種纖毛功能缺陷疾病[5]。本研究患兒基因檢測提示，BBS5基因(NM_152384.2)雜合突變，突變位點為c.409T>C，該基因位于2q31.1。采用UCSC genome 進行比對時發現，該雜合性點突變BBS5基因409位核苷酸由T變為C，可能會導致編碼氨基酸由酪氨酸變為組氨酸。查閱Ensemble數據庫及ClinVar，未發現該突變位點作為單核苷酸多態性(SNP)或致病性突變位點的報道。SIFT預測該突變評分為1.0，提示很可能有害。因此，本研究患兒的致病基因突變可改變蛋白質結構，考慮為新發致病突變。

早期的觀點一直未將腎臟疾病作為BBS的觀察指標。但近20余年國外的長期隨訪結果提示，長期存活BBS患者的腎臟異常可達95%[6]。因此，在近10余年提出的BBS新的診斷標準中，將腎臟異常作為確診的第6大主要特征，并認為腎結構和(或)功能異常是BBS常見的首發臨床癥狀及主要死亡原因[3]。BBS診斷標準包括主要特征和次要特征，主要特征包括：視網膜營養不良、多指(趾)、肥胖、學習障礙、男性性腺發育異常和腎臟異常；次要特征包括：發育障礙/遲緩、斜視/白內障/散光、短指/并指、生長發育延遲、多尿/多飲(腎性多尿多飲)、共濟失調/協調及平衡能力差、輕度痙攣(尤其指雙下肢)、糖尿病、牙齒擁擠/缺牙/小牙根/高腭弓、左心室增大/先天性心臟病及肝臟纖維化。滿足4個主要特征或滿足3個主要特征+2個次要特征即可診斷為BBS[7]。腎臟異常包括腎結構和(或)功能異常。腎臟形態結構改變最常累及腎髓質，常見囊性變和腎發育異常，也可見腎積水、馬蹄腎、異位腎、輸尿管畸形、腎盞杵狀畸形、胎兒性分葉腎、小腎畸形、腎憩室等。腎臟功能異常多表現為腎小管間質損傷，臨床表現為多飲、多尿及尿比重下降等[8]，常無血尿、蛋白尿、少尿、水腫等改變，故易被忽視、遺漏，造成早期診斷困難[9]。

根據典型的臨床表現，BBS常被分為5種類型。完全型：肥胖、智力低下、視力減退、多指(趾)畸形及性腺發育；不完全型：無多指(趾)畸形或性腺發育不良；頓挫型：只有1、2項表現或幾項不明顯的變化；不典型型：無視網膜色素變性，可有眼部其他癥狀；廣泛型：除完全型的5項表現外，還有其他先天異常或遺傳性疾病[10-11]。在部分研究中，除了觀察到上述典型的臨床表現外，尚有多種不典型表現。Halac等[12]通過對Sainte-Justine醫院診斷的15例BBS患者的研究發現，15例患者中有3例伴有自身免疫性疾病，其中1例伴有特發性風濕性關節炎，1例伴有1型糖尿病、橋本甲狀腺炎和銀屑病，1例伴有克羅恩病、原發性硬化型膽管炎及橋本甲狀腺炎。這提示BBS患者可伴發慢性炎癥性疾病及自身免疫性疾病，臨床在對BBS患者的隨訪過程中應予以注意。Tica等[13]在1例22歲女性BBS患者中甚至發現卵巢畸胎瘤。

綜上所述，BBS較為罕見，臨床表現多樣，腎臟受累近年來逐漸受到重視。該例患者無特殊家族史，家族無近親結婚史，初次起病主要表現為多尿、多飲，但未予重視，后病情進行性加重，逐漸出現腎衰竭，輾轉多家醫院未查出原發病，大多數醫院僅關注患兒腎衰竭的診治，未進行原發病的篩查。隨著病情進展，患兒逐漸出現多系統受累表現，包括斜視、性腺發育異常等，提示遺傳性疾病可能性大。遂完善遺傳性腎病相關基因檢測，提示BBS5基因突變，診斷為BBS。因此，對于腎衰竭患者，尋找腎衰竭的原發病，若有多系統受累，提示遺傳性疾病BBS可能，條件允許者應盡早完善相關基因檢測，早期診斷、早期干預，以改善預后。