免疫功能正常成人巨細胞病毒性肝炎1例報告

佘為民

復旦大學附屬中山醫院消化科，上海 200032

1 病例資料

1.1 院外診治經過 患者男性，40歲，反復咳嗽、咳痰3周，乏力1周，皮膚、鞏膜黃染1周入院。患者于入院3周前無明顯誘因出現咳嗽、咳白痰，無發熱，自服感冒藥“泰諾”1周后癥狀無明顯好轉，于外院就診。血常規無異常，胸部CT示左下肺葉多發結節影，予抗炎治療，咳嗽好轉。工作1周后，即入本院1周前再次出現咳嗽、乏力，并出現皮膚和鞏膜黃染、瘙癢。外院查血常規無異常，總膽紅素(TB)143.3 μmol/L、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)68.8 U/L、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)43.7 U/L，甲、乙、丙、戊肝炎標志均陰性，肺功能正常。腹部B超示膽囊切除術后，其他無異常。對癥治療1周后無好轉，黃疸、瘙癢加重。于2015年8月4日入住我院消化科，入院診斷：黃疸、肝功能異常原因待查，膽汁淤積型可能。

1.2 既往史及個人史 否認冠心病、糖尿病、高血壓等慢性病史；否認肝炎、結核等病史。患者20余年前有類似“黃疸”發作史，當時無明顯誘因，具體診斷不詳，予激素治療(具體藥物、用法、用量及療程不詳)后好轉，總病程約3個月。此后每年體檢肝炎標志物，均為陰性。1998年因“膽總管結石”行“膽囊切除術”。母親有“糖尿病”史，父母及姐姐無類似疾病史。否認吸煙、喝酒等個人史。

1.3 入本院后診治經過

1.3.1 體格檢查 體溫37℃，心率72次/min，呼吸18次/min，血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，查體合作。全身皮膚中度黃染，無肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結無腫大，鞏膜中度黃染。雙側甲狀腺未觸及腫大，雙肺呼吸音清。心律齊。腹部平軟，可見陳舊手術瘢痕，肝脾肋下未及，Murphy征(-)，肝腎區無叩擊痛，腸鳴音3次/min。腹水征(-)，神經系統檢查(-)，雙下肢無水腫。

1.3.2 輔助檢查 上腹部MRI平掃+增強提示，膽總管中上段及肝內膽管輕度擴張，脾臟及右腎小囊腫。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原19-9(CA19-9)等腫瘤指標均正常。心電圖示竇性心律。血清EB病毒抗體IgM(+)、IgA(-)，巨細胞病毒抗體IgG 157.3 U/mL、IgM(-)，柯薩奇病毒抗體IgM(+)、IgG(+)。肝功能多次檢查顯示，TB 232～503 μmol/L，ALT正常。自身抗體(-)，免疫球蛋白IgG4(-)、IgG正常，血總補體、C3、C4均正常。降鈣素原(PCT)正常。血白細胞總數和中性粒細胞數在病程初升高，后恢復正常。入院后2～3個月白細胞總數又升高，考慮與激素治療有關。血沉、C反應蛋白無明顯異常，凝血酶原時間(PT)正常。

1.3.3 診斷及治療 根據我院上述生化、免疫檢查，結合患者病史，排除急性細菌性感染，考慮肝內膽汁淤積型自身免疫性肝病可能。鑒于患者20年前黃疸激素治療史，在丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)、熊去氧膽酸(優思弗)等保肝退黃治療基礎上，于2015年8月28日診斷性加用甲基強的松龍(40 mg，每日1次)治療后，黃疸稍減輕，停用后黃疸反復。增加激素劑量(80 mg)后，TB下降至237.5 μmol/L，減量或加量未引起變化，維持在200～400 μmol/L。10月23日行肝活檢術，送檢肝組織(肝穿刺)內可見10余個肝小葉，其間匯管區輕度炎癥，伴較多中性粒細胞浸潤，部分小膽管變性，肝小葉內肝細胞彌漫淤膽，毛細膽栓形成，部分呈羽毛樣變(圖1A、1B)。10月26日補充報告：肝穿刺組織內未見明顯漿細胞，未見明顯界面性肝炎，小膽管炎以中性粒細胞浸潤為主，無自身免疫性膽管炎相關證據。免疫組化：CD3(少量+)、D56(-)、CD79α(少量淋巴細胞+)、CK7(部分+)、CK19(膽管+，示小膽管上皮變性)及上皮細胞黏附分子(EPCAM，部分+)。特殊染色：網染示網狀纖維增多。細胞免疫功能、結核試驗結果均正常，血培養(細菌、真菌、結核)陰性，HIV(-)，梅毒抗體(-)。11月22日查巨細胞病毒示IgG>500 U/mL，IgM(-)。

激素治療3個月后，患者體質量稍減小，胃納尚可，TB較前下降但仍波動于170～300 μmol/L。于11月19日進行多學科討論，結果如下：不考慮肝內膽管阻塞性黃疸，如原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)等，激素療效不理想。柯薩奇病毒、EB病毒抗體(+)，炎癥細胞以漿細胞為主，有少量粒細胞浸潤，考慮病毒感染或藥物性肝臟損傷可能。因此，減少激素用量，加強保肝退黃治療。11月24日對肝穿刺組織進行巨細胞病毒原位雜交實驗，顯示個別包涵體樣結構陽性(圖1C)，個別肝細胞陽性。結合巨細胞病毒抗體IgG前后有升高，診斷為巨細胞病毒感染所致肝臟損傷、膽汁淤積。

圖1 該例患者病理學檢查結果

A：患者肝組織；B：10月23日H-E染色顯示，匯管區輕度炎癥，較多中心粒細胞浸潤，部分小膽管變性，肝小葉內肝細胞彌漫淤膽，毛細膽栓形成，部分呈羽毛樣變；C：2015年11月24日巨細胞病毒原位雜交顯示個別包涵體樣結構陽性.Original magnification: ×50 (A), ×400 (B, C)

1.4 結局和隨訪 患者于2015年12月4日出院，出院后甲基強的松龍20 mg口服，每日1次，每2周減少5 mg，至每日5 mg，繼續口服2周后停藥。同時進行保肝治療，出院前TB 263.4 μmol/L。2016年1月20日患者TB降為40 μmol/L；2月8日TB正常，一般情況良好。

2 討 論

巨細胞病毒是雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科家族。在體外，巨細胞病毒可以引起溶細胞效應。巨細胞病毒可以感染所有人群，全球血清學陽性率為60%～100%[1]。巨細胞病毒感染免疫功能不全宿主研究較多，而感染免疫正常個體的研究較少。免疫功能正常人群感染巨細胞病毒以隱性感染為主，表現為輕度的自限性單核細胞增多癥[2]，較少引起肝損害(0.5%～15%)。其引起的肝損傷程度不一，從輕度肝腫大到暴發性肝衰竭均可發生[3-4]。成年人通過密切接觸而感染，感染源包括口腔分泌物、尿液、宮頸或陰道分泌物、精液、乳汁和血液，也可通過血液、骨髓和實質器官造成醫源性感染[5]。

急性巨細胞病毒性肝炎不常見，也可見于免疫功能正常者[6]，大多數患者沒有特異性前驅表現。因此，當免疫功能正常的個體發生無法解釋的肝炎又沒有特異性前驅表現時，應考慮巨細胞病毒性肝炎的可能[7]。免疫功能正常者感染巨細胞的因素并不清楚，但是由于巨細胞病毒株遺傳變異有限，宿主因素很有可能起著主要作用。可通過以下檢測方法發現巨細胞病毒感染：抗巨細胞病毒IgM陽性或IgG升高4倍；在培養液中分離出病毒，通過定性或定量PCR檢測到血液或原位雜交的巨細胞病毒PP65抗原；病理學檢查顯示細胞內有包涵體(“貓頭鷹眼征”)，巨細胞病毒抗原免疫組化染色陽性。然而，免疫功能正常的急性巨細胞病毒性肝炎患者巨細胞病毒核內包涵體和巨細胞病毒的免疫組化染色可能缺失[8]。出現這種情況的原因可能是感染細胞被正常的細胞免疫系統消滅。目前還沒有針對免疫功能正常者巨細胞病毒性肝炎的診療指南。文獻[4]提示，對免疫正常的嚴重巨細胞病毒性肝炎患者，或感染危及生命時，可采用抗病毒治療。抗病毒治療前，需要評估患者不良反應的發生風險以及抗病毒治療的獲益情況，并制定個體化的治療方案。

本例患者起病前有咳嗽等感冒樣癥狀但無發熱、乏力，隨后出現無法解釋的肝功能異常，黃疸明顯，排除甲、乙、丙、戊型肝炎及自身免疫性肝炎，巨細胞病毒抗體IgG(+)、IgM(-)，且肝組織炎癥輕微，不支持巨細胞病毒感染。但是，肝活檢組織補充做巨細胞病毒原位雜交并顯示，有肝細胞內出現類似包涵體樣結構，且巨細胞病毒抗體IgG動態升高，故確診為巨細胞病毒性肝炎。該患者血清檢測與肝組織病理檢查結果與文獻[9]報道一致(均未查到抗原)。此外，患者肝炎癥狀出現前的咳嗽等癥狀可能由巨細胞病毒感染呼吸道引起。本例患者膽汁淤積明顯，但沒有發展到重癥肝炎，治療4個月余，最后自限性地恢復。治療過程中曾用激素，但因療效不佳而減量至停用，以保肝治療為主，未用阿昔洛韋等抗病毒藥物。

綜上所述，巨細胞病毒感染在免疫功能正常的成人中少見，發病隱匿，較難診斷，相應病原及血清學抗體檢測有助于確診。對于該病，應早期發現、早期治療，以避免患者間、醫患間傳染。