CEA異常升高首診的遺傳性甲狀腺髓樣癌家系的臨床診治和基因突變分析

張剛 陳懿 徐琰

[摘要] 臨床工作中，患者因血清癌胚抗原（CEA）水平異常升高首次就診時，在常規檢查未見腫瘤征象時，容易漏診甲狀腺髓樣癌。PET/CT（正電子發射斷層顯像/計算機體層掃描）可以為早期定位病灶提供線索。陸軍軍醫大學大坪醫院&野戰外科研究所收治1例因血清CEA水平異常升高首次就診的患者，首先對其胃腸道腫瘤行系統檢查未見腫瘤征象，進一步行PET/CT檢查發現甲狀腺占位病變。術后病理證實為甲狀腺髓樣癌。進一步行RET原癌基因檢測提示：p.Cys634Tyr雜合子突變，家系內兩名成員攜帶該基因突變。同時檢查發現合并甲狀旁腺增生和腎上腺增生。家系患者臨床表現可能符合家族遺傳性甲狀腺髓樣癌或多發性內分泌腫瘤2A型。

[關鍵詞] 癌胚抗原；PET/CT；家族遺傳性甲狀腺髓樣癌；RET原癌基因

[中圖分類號] R736.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（b）-0083-04

Clinical diagnosis and genetic mutation analysis of hereditary medullary thyroid carcinoma with CEA levels abnormal elevation as the initial clinical manifestation

ZHANG Gang CHEN Yi XU Yan

Department of Breast， Thyroid， Research Institute of Surgery， Daping Hospital， the Army Military University， Chongqing 400042， China

[Abstract] In clinical work， patients with abnormal serum CEA （carcino-embryonic antigen） levels increased at first visit， in the conventional examination showed no signs of tumor， easily missed diagnosis of medullary thyroid carcinoma. PET/CT （positron-emission tomography/computer tomography） can provide clues for early localization of lesions. A case of abnormal increase of serum CEA level for the first time treated in Daping Hospital， the Army Military University， first of gastrointestinal tumors for examination had no system signs of tumor， further PET/CT examination revealed thyroid lesions. The postoperative pathology proved to be a thyroid medullary carcinoma. Further RET proto oncogene detection suggested that p.Cys634Tyr heterozygote mutation， two members of the family carrying the gene mutation. Both parathyroid hyperplasia and adrenal hyperplasia were found at the same time. The clinical manifestations of family patients may be in line with familial hereditary medullary thyroid carcinoma or multiple endocrine neoplasm type 2A （Family medullary thyroid carcinom/Multiple endocrine neoplasia type 2A； FMTC/MEN2A）.

[Key words] CEA； Positron-emission tomography/computer tomography； Multiple endocrine neoplasia type 2A； RET protooncogene

血清學腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）最常用于監測結直腸癌的發病。臨床發現血清異常升高的CEA時，也存在于肺癌、神經內分泌腫瘤、胰腺腫瘤和甲狀腺髓樣癌等[1-2]。CEA水平異常升高，往往首先就診于消化內科，無特異臨床表現，腹部CT、胃腸鏡檢查等檢查陰性結果時，早期診斷困難[3]。在沒有陽性結果時可以考慮PET/CT行全身評估，有時可意外發現甲狀腺髓樣癌[2]，進而減少漏診。對于確診的甲狀腺髓樣癌，行家系調查，根據成員發病情況可診斷遺傳性甲狀腺髓樣癌，對于家系內直系血緣關系的成員常規推薦行RET原癌基因檢測[4-5]，可以較早的發現病情。甲狀腺髓樣癌常常合并其他內分泌腫瘤，歸屬于多發性內分泌腫瘤綜合征，臨床上診斷多發性內分泌腫瘤2A型（multiple endocrine neoplasia type 2A，MEN2A）患者必須要同時合并甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤的臨床表現[6]。本文中患者僅合并腎上腺增生，未來是否合并嗜鉻細胞瘤的表現，需待進一步隨訪。因而臨床表型介于家族遺傳性甲狀腺髓樣癌（family medullary thyroid carcinom，FMTC）和MEN2A之間。

1 臨床資料

1.1 家系系譜圖

根據1個家系內2例患者在中國人民解放軍陸軍軍醫大學第三附屬醫院乳腺甲狀腺外科就診資料，診斷：遺傳性甲狀腺髓樣癌。結合家系成員調查繪制家系系譜圖如圖1。

1.2 輔助檢查、術后病理結果和基因檢測結果

先證者Ⅲ1，因體檢意外發現腫瘤標志物CEA異常升高（204.06 ng/mL，正常范圍0～5 ng/mL），進一步在消化內科門診就診行系統的篩查，行腹部B超、盆腔核磁共振檢查、無痛胃鏡和腸鏡檢查均未見惡性腫瘤征象。進一步行全身PET/CT檢查提示：左側甲狀腺脫氧葡萄糖（FDG）代謝異常升高，考慮甲狀腺癌可能（見圖2，封四）。同時查腎上腺CT提示：左側腎上腺內外支廣泛增粗，無明顯結節，增強掃描輕度不均為強化；右側腎上腺內外支無增粗，無明顯結節。查降鈣素：611.0 pg/mL。術后病理雙側證實雙側髓樣癌。進一步行RET原癌基因檢測提示：p.Cys634Tyr雜合子突變，對應核苷酸序列為：c1901，對應核苷酸改變為：TGC-TAC（峰圖見圖3，封四）。

患者Ⅱ2，行家系RET原癌基因檢測提示突變（p.Cys634Tyr雜合子突變，峰圖見圖3，封四），進一步入院檢查降鈣素1319.4 pg/mL；查CEA：12.33 ng/mL；查甲狀旁腺激素：175.24 pg/mL。查24 h尿香草苦杏仁酸32.2 mmol（參考范圍9.6～50.0 mmol/24 h），查血Cor8、Cor16和Cor24均正常。查雙側腎上腺CT提示：左側腎上腺增生。手術證實：雙側甲狀腺髓樣癌，甲狀旁腺增生。

患者Ⅱ3，20余年前在當地醫院行甲狀腺腫瘤切除術，2年前在四川大學華西醫院診斷甲狀腺髓樣癌復發伴雙肺多發轉移，查降鈣素提示：> 2000 pg/nL。后拒絕任何診治，目前生活能如常。

Ⅳ1，未患病，基因檢測未見突變攜帶（峰圖見圖3封四）。

2 討論

甲狀腺髓樣癌細胞都表達CEA，可分泌CEA入血[5]。但CEA水平的測定不是診斷甲狀腺髓樣癌的特異的腫瘤標志物[7]。CEA水平的異常升高，可能由人血清中的異嗜性抗體異常干擾引起，也可能與吸煙相關，或者如罹患胃腸道炎癥性疾病、肺部疾病或其他非甲狀腺惡性腫瘤[8]。CEA水平的測定對于甲狀腺髓樣癌的早期診斷意義不大[7]。但是異常升高的CEA水平，在尋找病因的時候，對于意外發現甲狀腺髓樣癌有一定的線索意義，Ⅲ1患者因為CEA異常升高后，意外發現甲狀腺腫瘤，進而確診為甲狀腺髓樣癌。CEA水平和降鈣素水平同時升高，可以提示甲狀腺髓樣癌[5]。CEA水平的測定和降鈣素水平的測定對于甲狀腺髓樣癌術后的病情監測意義重大[5]。對于Ⅲ3和Ⅳ2患者而言，簡單篩查可以行降鈣素和CEA的檢測，對于早期初步了解病情很有必要，但出于對疾病的恐懼，患者及家屬一般不愿配合行相關檢查。

臨床同時出現腎上腺嗜鉻細胞瘤時，或合并甲狀旁腺功能亢進時的一類綜合征，分類歸屬于遺傳性甲狀腺髓樣癌MEN2A這一類型[9]。RET原癌基因突變是MEN2A發病的分子機制，RET原癌基因突變主要發生在第11外顯子的634位點突變[10]；本研究調查的家系成員Ⅱ2、Ⅲ1均發現RET原癌基因P.Cys634Tyr突變。對應核苷酸序列為：c1901。對應核苷酸改變為：TGC-TAC。發生半胱氨酸到酪氨酸的改變。原癌基因突變攜帶者基本上都要進展到患病狀態，對無病原癌基因突變攜帶者早期進行預防性手術，可以達到臨床治愈[11]。Ⅱ2患者發現頸部包塊10余年，一直未就診，此次行RET基因篩查發現634位點突變，術前確診甲狀腺髓樣癌的診斷。同樣對于Ⅲ3和Ⅳ2來說，更能通過基因檢測獲得患病情況，目前行家系成員驗證，采用第一代測序費用較低，患者及家屬出于對疾病的恐懼，不愿意配合，期待國內立法保護未成年人的權益，使年輕患者更早得到有效的診治。有時候我們常常很難從MEN2A這一類型中區分FMTC，爭議的焦點在于我們過早的分類導致對于嗜鉻細胞瘤的錯誤確認[12]。有文獻顯示MEN2A患者出現臨床明顯嗜鉻細胞瘤的外顯率大約為1/3[13]。但是也有觀點認為，隨著時間推移，一些亞臨床的腫瘤和腎上腺增生最終發展成為嗜鉻細胞瘤[14]。嗜鉻細胞瘤的外顯率跟年齡相關，有文獻報道，所有RET634突變位點改變類型的攜帶者在存活至80歲時有95.2%的比例罹患一側或雙側嗜鉻細胞瘤[9]。該家系中2例患者（1例35歲，1例65歲，RET基因檢測均提示為p.Cys634Tyr突變）雙側腎上腺增強CT檢查僅提示單側腎上腺內支增粗。檢查24 h尿兒茶酚胺及血皮質醇節律均提示正常。目前罹患嗜鉻細胞瘤的外顯率為零。未來某一時間RET634位點突變的患病或攜帶成員未來幾乎可能會罹患嗜鉻細胞瘤，因而定期檢查血尿兒茶酚胺，必要時行彩超和腎上腺CT很有必要。甲狀旁腺功能亢進作為MEN2A另一特征臨床表現，文獻提示：所有RET基因突變634位點的攜帶者都存在一定的罹患甲狀旁腺功能亢進風險[15]，RET基因p.Cys634Tyr突變的外顯率約為17.5%[15]，而且與年齡呈一定的相關性[13]，手術治療可能影響甲狀旁腺功能亢進的外顯率[15]。Ⅱ2患者術前甲狀旁腺激素為175.24 pg/mL，術中切除的甲狀腺腺體內發現1枚甲狀旁腺，病理提示：甲狀旁腺增生。術后隨訪甲狀旁腺激素正常。Ⅲ1患者術后甲狀旁腺激素長期處于較低水平，存在術中甲狀旁腺功能損傷可能，但患者四肢麻木等低鈣癥狀很少見，可能剩余的甲狀旁腺存在增生可能，一定程度得到了代償。結合資料我們把該家系歸屬于FMTC/MEN2A這種類型。

PET/CT常用于惡性腫瘤的診斷、分期、療效評估和復發轉移的監測。在本例患者行全身評估時，應用PET/CT檢查可意外發現甲狀腺髓樣癌[2]。而在甲狀腺髓樣癌的初始診斷中，不推薦使用PET/CT檢查，而常用于術后病情監測，且當血清學腫瘤標志物倍增時間 <1年時，推薦行PET/CT檢測用于評估病情復發、轉移情況[16]；特別在降鈣素>150 pg/nL，18F-DOPA-PET/CT的對于甲狀腺髓樣癌病灶定位的敏感性達到83%[17]。

對于進展或者復發轉移的甲狀腺髓樣癌患者，在局部手術干預無法取得效果時，可以考慮使用靶向藥物治療，能使患者獲得較好的生活質量[18]；一線推薦考慮卡博替尼或凡德他尼[18]。家系內Ⅱ2成員考慮甲狀腺髓樣癌復發伴雙肺轉移，存在靶向治療指征，由于卡博替尼和凡德他尼尚未在國內上市，藥物的可取得性存在困難且價格昂貴。索拉非尼在治療進展期轉移性MTC的耐受性良好，并且在患者中獲得了疾病控制和持久的臨床益處[19]。索拉菲尼，已在我國上市，因其作用機制和療效僅作一線卡博替尼或凡德他尼治療失敗后為二線用藥[18-19]。在國內，國產的酪氨酸激酶抑制劑靶向血管內皮生長因子受體阿帕替尼（apatinib）在晚期甲狀腺髓樣癌的治療中取得了一定的療效，患者獲得部分緩解，且價格相對其他靶向藥物便宜，也是一種可以值得的嘗試。

綜上所述，本文發現1例因CEA異常升高，意外確診甲狀腺髓樣癌的患者，進一步發現RET原癌基因P.Cys634Tyr突變。并對該家系兩名患者施行了甲狀腺全切除術+雙側頸部中央區淋巴結清掃術，綜合臨床表現歸屬為FMTC/MEN2A這一類型，未來是否會出現嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進的表現，需待進一步隨訪驗證。

[參考文獻]

[1] Sturgeon CM，Lai LC，Duffy MJ. Serum tumour markers：how to order and interpret them [J]. BMJ，2009，339（7725）：b3527.

[2] Chen SW，Chen YK. High CEA levels in a case of resected colorectal cancer：delayed diagnosis of metachronous medullary thyroid cancer [J]. World J Surgi Oncol，2017， 15（1）：230.

[3] 周雄根，舒建昌，楊綺紅，等.以癌胚抗原升高為首發表現的甲狀腺髓樣癌1例[J].胃腸病學和肝病學雜志，2011， 20（4）：373-374.

[4] Nishino M，Pusztaszeri MP，Pitman MB. Medullary Thyroid Carcinoma [J]. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology，2018：157-175.

[5] Jr SAW，Asa SL，Dralle H，et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma：The American Thyroid Association guidelines task force on medullary thyroid carcinoma [J]. Thyroid，2015，25（6）：567-610.

[6] 張剛，郝帥，江軍，等.遺傳性甲狀腺髓樣癌MEN2A家系的臨床診治分析[J].中國醫藥導報，2016，13（15）：30-34.

[7] Jr WS，Jr HD，Linehan WM，et al. The detection of elevated plasma levels of carcinoembryonic antigen in patients with suspected or established medullary thyroid carcinoma [J]. Cancer，1978，42（3 Suppl）：1498-1503.

[8] Mendelsohn G，Wells SA，Baylin SB. Relationship of tissue carcinoembryonic antigen and calcitonin to tumor virulence in medullary thyroid carcinoma. An immunohistochemical study in early，localized，and virulent disseminated stages of disease [J]. Cancer，1984，54（4）：657-662.

[9] Lang BH，Yu HW，Lo CY，et al. Bilateral Pheochromocytomas in MEN2A Syndrome：A Two-Institution Experience [J]. World J Surg，2015，39（10）：2484-2491.

[10] Machens A，Niccoli-Sire P，Hoegel J，et al. Early malignant progression of hereditary medullary thyroid cancer [J]. N Engl J Med，2003，349（16）：1517-1525.

[11] Eng C. Mendelian genetics of rare—and not so rare—cancers [J]. Annals of the New York Academy of Sciences，2010，1214（1）：70-82.

[12] Moers AM，Landsvater RM，Schaap C，et al. Familial med？鄄ullary thyroid carcinoma：not a distinct entity？ Genotype-phenotype correlation in a large family [J]. Am J Med，1996， 101（6）：635-641.

[13] Castinetti F，Qi XP，Walz MK，et al. Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2：an international retrospective population-based study [J]. Lancet Oncol，2014，15（6）：648-655.

[14] Asari R，Scheuba C，Kaczirek K，et al. Estimated risk of pheochromocytoma recurrence after adrenal-sparing surgery in patients with multiple endocrine neoplasia type 2A [J]. Arch Surg，2006，141（12）：1199-1205.

[15] Schuffenecker I，Virallymonod M，Brohet R，et al. Risk and penetrance of primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A families with mutations at codon 634 of the RET proto-oncogene. Groupe D'etude des Tumeurs a Calcitonine [J]. J Clin Endocrinol Metab，1998，83（2）：487-491.

[16] Giraudet AL，Ta？觙eb D. PET imaging for thyroid cancers：Current status and future directions [J]. Ann Dendocrinol，2016，78（1）：38-42.

[17] Romero-Lluch AR，Cuenca-Cuenca JI，Guerrero-Vázquez R，et al. Diagnostic utility of PET/CT with （18） F-DOPA and （18） F-FDG in persistent or recurrent medullary thyroid carcinoma：the importance of calcitonin and carcinoembryonic antigen cutoff [J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2017，44（12）：2004-2013.

[18] Priya SR，Dravid CS，Digumarti R，et al. Targeted Therapy for Medullary Thyroid Cancer：A Review [J]. Front Oncol，2017，7：238.

[19] de Castroneves LA，Negr？觔o MV，de Freitas RM，et al. Sorafenib for the Treatment of Progressive Metastatic Med？鄄ullary Thyroid Cancer：Efficacy and Safety Analysis [J]. Thyroid，2015，26（3）：414-419.

[20] Cai S，Deng H，Chen Y，et al. Treatment of medullary thyroid carcinoma with apatinib：A case report and literature review [J]. Medicine，2017，96（50）：e8704.

（收稿日期：2018-01-09 本文編輯：任 念）