糖尿病患者血糖波動與輕度認知功能障礙的關系

易建 萬幼云 劉明瑜 王慶 梁直厚

糖尿病是以糖代謝紊亂為主要表現臨床綜合征，可引起神經系統、微血管及大血管等多種慢性并發癥。其中認知功能障礙為其中樞神經系統的常見癥狀，早期臨床多見于輕度認知功能障礙，是介于正常衰老和癡呆前的認知功能損傷，主要表現為近期記憶障礙，隨病情不斷進展，明顯影響患者日常生活能力[1-2]。輕度認知功能障礙隱蔽性大，臨床表現及診斷難度較大，加強對輕度認知障礙的重視、積極尋找相關影響因素對于延緩或者干預認知功能減退有著重要價值[3]。既往研究已證實長期高血糖為糖尿病患者認知功能障礙的獨立危險因素[4]；最新研究發現其發生發展和血糖波動有著良好的相關性[5]，但缺乏全面的相關報道。本研究旨在分析糖尿病患者血糖波動與輕度認知障礙的關系，為臨床防治方案制定提供一定參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2015年1月-2017年8月收治的81例2型糖尿病患者，本研究均得到醫院倫理委員會許可，且經過患者知情同意。入選標準：均符合2型糖尿病診斷標準[6]；無酒精或者藥物依賴史；既往未服用對認知功能有影響的藥物；排除標準：先天智能障礙或者文盲；不可控制的高血壓病；高血糖高滲狀態、酮癥酸中毒等2型糖尿病急性并發癥；腦炎、腦外傷、腦腫瘤等腦血管疾病史；假性癡呆。按患者有無輕度認知功能障礙分為48例非認知功能障礙患者做為對照組，輕度認知功能障礙組(33例)[7]：主觀感覺存在記憶減退，病程在3個月以上，簡易智能狀態評估量表證實為認知功能損傷，總體衰退量表未-3級，蒙特利爾認知評估量表23分<(MoCA)<26分(受教育年限低于12年者低于25分)，非癡呆，排除特定因素所致認知功能減退。

1.2 方法

1.2.1 基本測量指標

核實患者性別、年齡、受教育年限、病程、入院第2 d測定收縮壓、舒張壓、血低密度脂蛋白(LDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、FPG、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等。

1.2.2 動態血糖測定

選擇動態血糖監測Software 3.0對CGMS數據進行分析。血糖記錄器經導線和探頭連接，設定為每10 s接受1次電信號，每5 min儲存1個平均值，每24 h記錄288個監測值，保持監測期間和內容的一致性。日內平均血糖波動幅度(MAGE)：篩選患者24 h波動幅度超過一定閾值[1個血糖水平標準差(SDBG)]血糖波動，參照首個有效波動方向統計血糖波動幅度；SDBG：為動態血糖監測24 h期間所有測定值標準差；平均餐后血糖波動幅度(MPPGE)：3餐后3h內最高血糖值和餐前血糖值絕對差值平均值；日間血糖波動幅度(MODD)：取患者2個持續24h監測期間測定值，相對應測定值間平均值絕對差。

1.2.3 設計觀察表

自行設計觀察表，由同一組醫護人員調查并核對入組患者上述指標，并明確統一的研究方法，分析糖尿病患者認知功能障礙的可能危險因素。

1.2.4 統計學處理

2 結 果

2.1 糖尿病患者輕度認知功能障礙的單因素分析

輕度認知功能障礙組和對照組病程、舒張壓、收縮壓、尿酸、肌酐無明顯差異(P>0.05)。輕度認知功能障礙組年齡、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平均高于對照組，受教育年限低于對照組(P<0.05)(表1)。

2.2 糖尿病患者輕度認知功能障礙的多因素分析

以患者有無發生輕度認知功能障礙為自變量，年齡、受教育年限、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平為因變量進行Logistic回歸分析顯示，年齡、受教育年限、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平為其發生的獨立危險因素(表2)。

2.3 糖尿病患者血糖波動和MoCA評分的相關性

糖尿病患者MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平和MoCA評分均呈負相關(表3，圖1)。

表1 糖尿病患者輕度認知功能障礙的單因素分析

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 糖尿病患者輕度認知功能障礙的多因素分析

表3 糖尿病患者血糖波動和MoCA評分的相關性

圖1 糖尿病患者血糖波動和MoCA評分的相關性

2.4 糖尿病患者血糖波動對輕度認知障礙的預測效能分析

根據糖尿病患者輕度認知功能障礙組和對照組MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平繪制ROC曲線，曲線上各點提示其不同水平，MAGE曲線下面積為0.679(95%CI=0.554～0.803，P<0.001)，SDBG曲線下面積為0.525(95%CI=0.338～0.662，P<0.001)，MPPGE曲線下面積為0.811(95%CI=0.519～0.897，P<0.001)，MODD曲線下面積為0.795(95%CI=0.682～0.907，P<0.001)，聯合檢測曲線下面積為0.869(95%可信區間為0.797～0.976，P<0.001)，聯合檢測曲線下面積明顯高于單個指標(圖2及表4)。

表4 ROC曲線面積

圖2 ROC曲線

3 討 論

糖尿病作為一種全身器官系統性病變，不僅能夠導致機體代謝紊亂，且可引起多種慢性并發癥，有研究證實糖尿病能夠破壞中樞神經系統結構及功能完整性，且和認知功能障礙有著緊密聯系[8]。張玲等對糖尿病患者的研究發現，約有37%患者伴輕度認知功能障礙[9]，本結果與研究報道較為接近。近年來輕度認知功能障礙的發病率呈上升趨勢。糖尿病可引起相關并發癥，且可加劇認知功能障礙程度，形成惡性循環，明確其發病機制能夠為糖尿病導致的癡呆防治提供一定的有效途徑[10]。

相關研究報道，糖尿病患者輕度認知功能障礙可能是多因素共同所致，并指出年齡是老年認知功能的相關危險因素[11]。由于年齡的增長，可降低多巴胺神經傳遞有效性，影響額葉紋狀體系統功能，減退認知功能，本研究也支持此結果[12]。同時受教育程度高者其神經元儲備能力導致神經生物結構的復雜化，減輕認知功能損傷程度。有研究表明，高血壓病能夠導致腦動脈硬化，影響腦灌注與代謝，導致神經元變性，引起認知功能損傷[13]。本結果顯示，輕度認知功能障礙組收縮壓及舒張壓和非認知功能障礙組相似，可能與本研究納入樣本量較小，結果可能存在一定偏差有關，有待臨床進一步觀察。糖尿病患者多伴程度不一的血脂代謝紊亂，國外研究指出認知功能和血脂水平關系密切，血脂水平過高能夠增加血粘度，降低腦血流量，影響腦功能，經多因素Logistic回歸顯示高脂血癥為輕度認知功能障礙發生的危險因素[14]。

既往多個研究已表明高血糖能夠于認知功能病變中起到重要作用，FPG、2hPG及HbA1c水平增高能夠導致神經元受到損傷，破壞腦結構和功能，長期高血糖可增加腦血管基底膜厚度，減少數量，降低腦循環血量，導致腦部對信息及整合異常，出現學習及記憶能力損傷[15-16]。本研究結果顯示，輕度認知功能障礙組FPG、2hPG及HbA1c水平均明顯高于對照組，且為輕度認知功能障礙的主要危險因素，但其難以反映血糖的波動幅度。楊燕萍等研究初步證實血糖控制不良能夠產生系列的病理生理與細胞生物學變化，參與認知功能改變[17]。血糖波動能夠導致炎性反應，產生大量自由基，引起血管內皮受損，收縮血管，使血小板激活，形成血栓，促進動脈粥樣硬化進展[18]。MAGE、SDBG、MPPGE及MODD能夠客觀反映血糖上下波動，本研究結果顯示，輕度認知功能障礙組上述指標均較對照組高，經多因素Logistic回歸可見其為輕度認知功能障礙的獨立危險因素，說明糖尿病患者血糖波動與輕度認知功能障緊密相關。神經心理學檢查能夠一定程度地反映患者認知功能障礙程度，MoCA為其標準化評估量表，具有可操作性強、簡單等優勢[19-20]。本研究相關性分析顯示MAGE、SDBG、MPPGE及MODD與MoCA評分呈負相關，進一步分析ROC曲線顯示MAGE、SDBG、MPPGE及MODD曲線下面積較高，說明血糖波動對輕度認知障礙有良好的預測效能。但本研究由于樣本量較少，其結果仍需前瞻性實驗進一步證實，并詳細闡明血糖波動于糖尿病患者輕度認知功能障礙發展中的機制。

綜上所述，糖尿病患者輕度認知功能障礙為多因素所致，其中血糖波動和輕度認知功能障礙有著良好的相關性，合理控制血糖可能有利于延緩或者預防輕度認知功能障礙進展。