肝硬化患者應用特利加壓素治療期間發生低鈉血癥的現狀研究

祁興順 周新苗 許向波 郭曉鐘

摘 要：特利加壓素已廣泛被用于肝硬化合并食管胃底急性靜脈曲張破裂出血及肝腎綜合征的患者。然而，特利加壓素可導致嚴重低鈉血癥，出現癲癇發作、滲透性脫髓鞘綜合征及不可逆的神經系統并發癥。本文著重述評肝硬化患者應用特利加壓素治療期間并發低鈉血癥的發生機制、發生率、相關危險因素、預后及處理方法。

關鍵詞：門靜脈高壓；肝硬化；食管靜脈曲張出血；肝腎綜合征；低鈉血癥

中圖分類號：R575.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.001

文章編號：1006-1959（2018）09-0001-03

特利加壓素是血管加壓素的前體藥物，靜脈注射后，在體內經氨基肽酶水解掉三個甘氨酰殘基，緩慢地轉換為有生物活性的賴氨酸加壓素，主要作用于內臟循環動脈血管平滑肌V1受體，選擇性收縮內臟血管，降低門靜脈血流量及壓力，從而起到控制食管胃底急性靜脈曲張破裂出血（AVB）的作用[1-3]。此外，特利加壓素也已廣泛被用于治療肝腎綜合征（HRS）[4-6]。近年來，一些研究[7-10]發現，特利加壓素治療期間部分患者血清鈉水平明顯下降，甚至導致癲癇發作、滲透性脫髓鞘綜合征及不可逆的神經系統并發癥。本文旨在述評肝硬化患者應用特利加壓素治療期間并發低鈉血癥的研究現狀。

1特利加壓素導致低鈉血癥的發生機制

除作用于V1受體之外，特利加壓素也可激活血管加壓素V2受體，通過增加頂端質膜中的水通道蛋白-2水通道的數量，進而介導腎集合管對水的重吸收，最終可能導致稀釋性低鈉血癥[13]。然而，這種激活血管加壓素V2受體介導的抗利尿作用較弱，僅為其抗利尿作用的3%。

2特利加壓素治療期間低鈉血癥的發生率

不同研究中，患者的特征、低鈉血癥或血鈉濃度降低的定義、特利加壓素的適應癥、使用方法、持續時間及劑量不同，低鈉血癥的發生率也不同。有關特利加壓素治療的隨機對照試驗中，低鈉血癥定義為血清鈉濃度<130 mmol/L，發生率為0～6%[15-18]。

3特利加壓素治療期間低鈉血癥的危險因素

基線血清鈉水平高和肝功能好，特利加壓素治療期間發生低鈉血癥的風險則更高。這可能與特利加壓素治療前腎血管加壓素V2受體被占據的程度有關。失代償期肝硬化患者和血清鈉水平較低的患者，門脈壓力可能更高，誘發內源性血管加壓素釋放增多，腎血管加壓素V2受體可能被內源性血管加壓素所占據。因此，在這些人群中，特利加壓素對V2受體的激動作用以及抗利尿作用被削弱。相反，肝功能較好和血清鈉水平正常的患者中，V2受體未被內源性血管加壓素所占據，特利加壓素會導致無溶質水分的重吸收[9， 10]。因此，肝功能差的患者在特利加壓治療期間發生低鈉血癥的風險較肝功能良好的患者更高。另外，特利加壓素劑量及持續時間也可能影響低鈉血癥的發生[19]。

4特利加壓素治療期間并發低鈉血癥對患者預后的影響

Sola等[9]發現，特利加壓素使用后，較基線血鈉下降<5 mmol/L的患者院內死亡率為53%，較基線血鈉下降5～10 mmol/L的患者院內死亡率為28%，較基線血鈉下降>10 mmol/L的患者院內死亡率為10%（P<0.0016）。這些研究結果提示，特利加壓素治療期間血鈉濃度變化與生存期呈負相關，發生低鈉血癥的患者與未發生低鈉血癥的患者相比，預后更好。也有研究表明[21]，特利加壓素治療期間發生低鈉血癥的患者肝功能更好，生存率更高。Kim等[8]也發現，發生低鈉血癥組的住院病死率顯著低于未發生低鈉血癥組（6.8% vs 35.8%；P<0.001）。

5特利加壓素治療期間并發低鈉血癥的處理

5.1立即停用特利加壓素 停用特利加壓素2～5 d后，大多數患者血鈉濃度可恢復至基線水平。Hyun等[22]報道了1例53歲AVB男性患者，基線血清鈉水平為141 mmol/L，特利加壓素治療4 d后，下降至114 mmol/L。盡管使用高滲鹽，低鈉血癥仍無法糾正。然而，停用特利加壓素后的第2天，血清鈉水平顯著增加至正常范圍。Dunwoodie等[23]報道了1例46歲AVB女性患者，內鏡套扎后的26 h內接受特利加壓素治療，血清鈉濃度從132 mmol/L降至115 mmol/L，患者出現強直性陣攣性發作，停用特利加壓素治療并給予0.9%生理鹽水，12 h后血鈉濃度恢復至基線水平。

5.2補充氯化鈉溶液 失代償期肝硬化患者在特利加壓素治療期間發生嚴重低鈉血癥，可用高滲鹽水糾正，以防發生不可逆的神經系統并發癥；但應避免過快糾正，以免滲透性脫髓鞘綜合征所致嚴重危害。Sola等[9]的研究中，1例AVB患者在特利加壓素治療期48 h內血清鈉濃度從135 mmol/L降至117 mmol/L，出現精神狀態改變。特利加壓素停藥和給予高滲鹽水后，精神狀態恢復至正常。另1例AVB患者在特利加壓素治療后的24 h內血清鈉濃度從130 mmol/L降至114 mmol/L，發生神經系統并發癥及昏迷，并需行氣管插管。盡管給予高滲鹽水，神經系統并發癥并未改善，患者因多器官衰竭而死亡。第3例AVB患者應用特利加壓素治療的第5天血清鈉濃度從136 mmol/L降至109 mmol/L，發生滲透性脫髓鞘綜合征，磁共振成像檢查診斷為癲癇發作和意識喪失。停用特利加壓素及給予高滲鹽水24 h后，血清鈉上升至128 mmol/L，3個月后患者神經系統完全恢復。

5.3限制液體 失代償期肝硬化患者應用特利加壓素期間可能出現稀釋性低鈉血癥，治療上應嚴格限制液體入量，以免加重稀釋性低鈉血癥。一旦發生低鈉血癥，合并腹水的失代償期肝硬化患者應合理、規范使用利尿劑，謹慎穿刺抽放大量腹水。

5.4聯用白蛋白 聯合使用白蛋白可減少甚至改善低鈉血癥的發生。Sharma等報道[24]，47例AVB患者接受胃鏡下套扎和特利加壓素治療（起始48 h給予2 mg/6 h，之后3 d給予1 mg/6 h），并未發生嚴重低鈉血癥。其中，34例患者接受白蛋白治療，特利加壓素治療2～5 d血鈉水平反而較基線上升。

6總結

特利加壓素可誘發血鈉濃度降低，部分患者可誘發嚴重低鈉血癥，甚至不可逆的神經系統并發癥。相關的危險風險因素包括特利加壓素持續時間、劑量、給藥方式、基線血清鈉水平、基線血清肌酐水平、肝功能等。臨床工作中，我們應注意到這一并發癥，應用特利加壓素的失代償期肝硬化患者應密切監測血清電解質，如發生嚴重低鈉血癥，及時作出正確的處理。

參考文獻：

[1]de Franchis R.Revising consensus in portal hypertension：report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension[J].Journal of Hepatology，2010，53（4）：762-768.

[2]Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis[J].Hepatology，2007，46（3）：922-938.

[3]de Franchis R.Expanding consensus in portal hypertension：Report of the Baveno VI Consensus Workshop：Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension[J].Journal of Hepatology，2015，63（3）：743-752.

[4]Angeli P，Gines P，Wong F，et al.Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis：revised consensus recommendations of the International Club of Ascites[J].Gut，2015，64（4）：531-537.

[5]Moreau R，Durand F，Poynard T，et al.Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome：a retrospective multicenter study[J].Gastroenterology，2002，122（4）：923-930.

[6]Rodriguez E，Elia C，Sola E，et al.Terlipressin and albumin for type-1 hepatorenal syndrome associated with sepsis[J].Journal of Hepatology，2014，60（5）：955-961.

[7]Kang YJ，Bae EJ，Hwang K，et al.Initial serum sodium concentration determines the decrease in sodium level after terlipressin administration in patients with liver cirrhosis[J].Springerplus，2013，2（1）：519.

[8]Kim SE，Jung DM，Park JW，et al.Baseline Renal Function Predicts Hyponatremia in Liver Cirrhosis Patients Treated with Terlipressin for Variceal Bleeding[J].Gastroenterol Res Pract，2017，2017：7610374.

[9]Sola E，Lens S，Guevara M，et al.Hyponatremia in patients treated with terlipressin for severe gastrointestinal bleeding due to portal hypertension[J].Hepatology，2010，52（5）：1783-1790.

[10]Yim SY，Seo YS，Jung CH，et al.Risk Factors for Developing Hyponatremia During Terlipressin Treatment：A Retrospective Analyses in Variceal Bleeding[J].Journal of Clinical Gastroenterology，2015，49（7）：607-612.

[11]Hansen EF，Strandberg C，Hojgaard L，et al.Splanchnic haemodynamics after intravenous terlipressin in anaesthetised healthy pigs[J].Journal of Hepatology，1999，30（3）：503-510.

[12]Boyer TD，Sanyal AJ，Garcia-Tsao G，et al.Predictors of response to terlipressin plus albumin in hepatorenal syndrome （HRS）type 1：relationship of serum creatinine to hemodynamics[J].Journal of Hepatology，2011，55（2）：315-321.

[13]Krag A，Bendtsen F，Pedersen EB，et al.Effects of terlipressin on the aquaretic system：evidence of antidiuretic effects[J].American Journal of Physiology Renal Physiology，2008，295（5）：F1295-F1300.

[14]Angeli P，Wong F，Watson H，et al.Hyponatremia in cirrhosis：Results of a patient population survey[J].Hepatology，2006，44（6）：1535-1542.

[15]D'Amico G，Pagliaro L，Bosch J.Pharmacological treatment of portal hypertension：an evidence-based approach[J].Seminars in liver disease，1999，19（4）：475-505.

[16]Escorsell A，Ruiz del Arbol L，Planas R，et al.Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding：the TEST study[J].Hepatology，2000，32（3）：471-476.

[17]Feu F，Ruiz del Arbol L，Banares R，et al.Double-blind randomized controlled trial comparing terlipressin and somatostatin for acute variceal hemorrhage.Variceal Bleeding Study Group[J].Gastroenterology，1996，111（5）：1291-1299.

[18]Lo GH，Chen WC，Wang HM，et al.Low-dose terlipressin plus banding ligation versus low-dose terlipressin alone in the prevention of very early rebleeding of oesophageal varices[J].Gut，2009，58（9）：1275-1280.

[19]Bruha R，Marecek Z，Prochazka V，et al.Double-blind randomized multicenter study comparing the efficacy and safety of 10-day to 5-day terlipressin treatment of bleeding esophageal varices[J].Hepato-gastroenterology，2009，56（90）：390-394.

[20]Chang TT，Lee FY，Tsai YT，et al.A randomized controlled study of low-dose and high-dose terlipressin in the control of acute oesophageal variceal haemorrhage[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology，1991，6（5）：481-484.

[21]Zaki SA.Terlipressin-induced hyponatremic seizure in a child[J].Indian Journal of Pharmacology，2013，45（4）：403-404.

[22]Hyun JJ，Seo YS，Lee KG，et al.Terlipressin-induced hyponatremic seizure[J].Scandinavian Journal of Gastroenterology，2010，45（4）：501-504.

[23]Dunwoodie E，Jowett S.Terlipressin causing a hyponatraemic seizure[J].Scandinavian Journal of Gastroenterology，2007，42（5）：665.

[24]Sharma P，Singh S，Sarin SK.Hyponatremia in patients with acute variceal bleeding treated with terlipressin[J].Hepatology，2011，53（2）：714.

編輯/楊倩