放化療聯(lián)合抗血管形成藥靶向治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

朱晶

【摘要】 目的：探討放化療聯(lián)合抗血管形成藥物重組人血管內(nèi)皮抑制素靶向治療非小細(xì)胞肺癌的臨床有效性與安全性。方法：以2012年1月-2016年9月筆者所在醫(yī)院腫瘤科80例非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，依據(jù)治療方法不同分為兩組。試驗(yàn)組40例，患者放化療同期聯(lián)合抗血管形成藥物靶向治療，用藥重組人血管內(nèi)皮抑制素；對(duì)照組40例，患者單純放化療。對(duì)比觀察兩組臨床療效，統(tǒng)計(jì)毒副反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：試驗(yàn)組腫瘤客觀緩解率（52.50%）高于對(duì)照組（37.5%），疾病控制率（92.50%）高于對(duì)照組（80.00%），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組骨髓抑制52.50%，胃腸道反應(yīng)70.0%，放射性損傷42.5%，肝腎功能損傷10.0%，各指標(biāo)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：放化療聯(lián)合抗血管形成藥靶向治療非小細(xì)胞肺癌協(xié)同作用良好，可顯著增強(qiáng)腫瘤抑制效果，提高疾病控制率，對(duì)改善患者預(yù)后具有積極作用，而且聯(lián)合治療未明顯增加毒副反應(yīng)，應(yīng)用安全可靠，值得推廣使用。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌； 放療； 化療； 抗血管形成藥； 靶向治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.11.012 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）11-0025-03

原發(fā)性支氣管肺癌（簡(jiǎn)稱肺癌）是臨床常見致死性惡性腫瘤，起源于支氣管黏膜或腺體，近年發(fā)病率增高明顯，現(xiàn)分別居男性惡性腫瘤第一位和女性惡性腫瘤第二位，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)性死亡的重要原因，文獻(xiàn)[1]報(bào)道占所有癌癥死亡的33%，嚴(yán)重危害人群生命健康。依據(jù)病理學(xué)，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）兩種，其中后者是肺癌常見類型，構(gòu)成比占80%以上。由于起病隱匿，多數(shù)NSCLC于中晚期確診，已錯(cuò)失手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，臨床治療主要采用以放療和化療為主的綜合療法，以延緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存。靶向治療指在細(xì)胞分子水平上針對(duì)致癌位點(diǎn)進(jìn)行藥物治療以促使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，是現(xiàn)階段腫瘤研究的熱點(diǎn)，我國(guó)近年基于內(nèi)皮抑素自主研制出了新型抗腫瘤靶血管藥物重組人血管內(nèi)皮抑制素，在NSCLC靶向治療研究上取得巨大進(jìn)步。文章現(xiàn)以筆者所在醫(yī)院近年收治NSCLC患者為例，對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑制素靶向治療聯(lián)合放化療的臨床效果進(jìn)行分析和探討，旨在為提高不可切除NSCLC的治療效果提供借鑒和參考，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2012年1月-2017年9月筆者所在醫(yī)院腫瘤科80例NSCLC患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理學(xué)檢查確診TNM Ⅲ期或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌；（2）首次就診，既往未行相關(guān)治療；（3）KPS評(píng)分≥60分；（4）放化療適應(yīng)證；（5）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（6）依從性良好，治療配合，隨訪全面，資料齊全；（7）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）合并小細(xì)胞肺癌的混合型肺癌；（3）放化療禁忌證；（4）心腎功能不全；（5）過(guò)敏體質(zhì)或既往生物制劑過(guò)敏反應(yīng)史；（6）中途退出或失訪。依據(jù)治療方法不同分為兩組。試驗(yàn)組（40例）：男26例，女14例；年齡30～70歲，平均（53.6±7.1）歲；鱗癌23例，腺癌14例，大細(xì)胞癌2例，混合型肺癌1例；TNM Ⅲ期21例，Ⅳ期19例。對(duì)照組（40例）：男24例，女16例；年齡31～70歲，平均（53.8±7.4）歲；鱗癌22例，腺癌14例，大細(xì)胞癌2例，混合型肺癌2例；TNM Ⅲ期22例，Ⅳ期18例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組（放療同期化療） 放療采用三維適形技術(shù)，治療前CT增強(qiáng)掃描，數(shù)據(jù)上傳治療計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)及危及器官，并最終經(jīng)優(yōu)化形成計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。處方：95%PTV，2 Gy/d，5 d/周，總劑量50～64 Gy。

化療采用DP方案或GP方案。DP方案：多西他賽75 mg/m2，第1天靜滴，順鉑25 mg/m2，第1～3天靜滴，21 d為一療程。GP方案：吉他卡賓1 000 mg/m2，第1、8天靜滴，順鉑25 mg/m2，第8～10天靜滴，21 d為一療程。患者化療與放療同期進(jìn)行，完成療程3～6個(gè)，用藥期間加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，常規(guī)予以止吐等對(duì)癥治療。

1.2.2 試驗(yàn)組（放化療同期靶向治療） 本組放療方法、化療方案及療程等均同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管形成藥靶向治療。治療用藥重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度），用法用量：本品7.5 mg/m2混以0.9%氯化鈉注射液500 ml緩慢靜脈滴注，1次/d，連續(xù)給藥14 d，休息7 d，共計(jì)21 d為一療程，首次用藥與患者化療第1天同步。患者完成靶向治療3～6個(gè)療程，用藥期間定期檢查血常規(guī)、心電圖及肝腎功能，加強(qiáng)一般治療。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療程結(jié)束后，對(duì)比觀察兩組近期療效。療效評(píng)估依據(jù)CT復(fù)查影像，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO關(guān)于實(shí)體瘤療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)擬定。完全緩解（CR）：可見腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大兩徑乘積縮小50%以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶最大兩徑乘積縮小不足50%或增大不超過(guò)25%；進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶最大兩徑乘積增大小于25%，或出現(xiàn)新病灶[2]。客觀緩解率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。

治療期間，統(tǒng)計(jì)兩組毒副反應(yīng)。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)依據(jù)WHO化療毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為0～Ⅳ級(jí)。計(jì)算方法：毒副反應(yīng)率=毒副反應(yīng)Ⅰ～Ⅳ級(jí)患者數(shù)之和/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

試驗(yàn)組NSCLC客觀緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組毒副反應(yīng)比較

試驗(yàn)組各類毒副反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3 討論

化療是現(xiàn)階段治療不能手術(shù)切除NSCLC的主要手段，臨床多采用第三代化療新藥聯(lián)合鉑類藥物的治療方案，以控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存。但是，單純化療效果欠理想，文獻(xiàn)[4]報(bào)道腫瘤客觀緩解率不足30%，而采用聯(lián)合放射技術(shù)的綜合療法進(jìn)行NSCLC治療，雖在提高療效上具有一定積極作用，但從現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)及研發(fā)水平來(lái)看，短期內(nèi)在放療及傳統(tǒng)抗腫瘤藥物領(lǐng)域顯著提高NSCLC療效及患者生存曲線已較為困難。

近年，隨著腫瘤研究的深入，癌癥治療觀念及模式已經(jīng)從傳統(tǒng)的細(xì)胞攻擊逐漸轉(zhuǎn)向靶向治療[5]。特別是在確認(rèn)血管生成對(duì)實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用以后，抗血管形成靶向治療得到臨床的高度重視，目前已經(jīng)成為腫瘤研究的熱點(diǎn)[5]。靶向治療開創(chuàng)了腫瘤化療新領(lǐng)域，不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞廣泛毒化療，其用藥能通過(guò)作用于明確的致癌位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮特異性抗腫瘤效果，使治療更具針對(duì)性，從而大大降低細(xì)胞毒性，減少化療毒副反應(yīng)，增加治療效果[6]。

重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國(guó)自主研制的血管生成抑制類生物制品，能通過(guò)特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤新生血管的遷移并誘導(dǎo)其凋亡，從而阻斷血管形成，切斷營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)到抑制腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移及促進(jìn)腫瘤萎縮的效果[7]。目前，重組人血管內(nèi)皮抑制素靶向治療聯(lián)合化療已經(jīng)成為我國(guó)晚期NSCLC一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，兩者的聯(lián)合作用已經(jīng)得到證實(shí)和肯定[8]。有研究在肺癌PC、DP和NP方案化療同期予以患者重組人血管內(nèi)皮抑制素均不同程度地提高了疾病控制率（P<0.05），效果顯著[9]。而在與放療的聯(lián)合應(yīng)用方面，目前關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)放療增敏作用的研究已經(jīng)開展并取得初步成果[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期放療會(huì)增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，使腫瘤產(chǎn)生放射抗拒，降低療效，而重組人血管內(nèi)皮抑制素能下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子核糖核酸及蛋白的表達(dá)，從而減輕抗拒，提高化療效果[11]。

目前，臨床關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑制素同期聯(lián)合放化療治療NSCLC的報(bào)道較少。本次臨床研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組腫瘤客觀緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組，毒副反應(yīng)則無(wú)明顯差異，表明化療、放療和重組人血管內(nèi)皮抑制素靶向治療三者機(jī)制互補(bǔ)，聯(lián)合效應(yīng)強(qiáng)，可有效提高NSCLC治療效果，且不明顯增加毒副反應(yīng)，應(yīng)用安全可靠[12]。但時(shí)值得注意的是，重組人血管內(nèi)皮抑制素可產(chǎn)生心臟毒性，臨床應(yīng)用需嚴(yán)格排除禁忌證，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)患者的心電監(jiān)護(hù)，以進(jìn)一步保證用藥安全，提高治療效果。

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（收稿日期：2017-10-27）