獻血者差異性對紅細胞質量影響的研究

梁玉君 蘇茜

摘 要：臨床輸注紅細胞的質量和安全性有著嚴格的監管控制。盡管如此，紅細胞質量的差異仍然存在，其中的主要原因可能是由于獻血者的差異性所致，但在目前輸血相關的臨床研究中，與獻血者有關的差異性對紅細胞質量的影響仍不明確。現將獻血者差異性對紅細胞質量影響的研究進展進行綜述。

關鍵詞：輸血； 紅細胞； 獻血者； 差異性

中圖分類號：R446.1；R-1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.020

文章編號：1006-1959（2018）09-0063-04

Abstract：The quality and safety of red blood cell transfusion are strictly monitored and controlled.In spite of this，the differences in red blood cell quality still exist， the main cause of which may be due to the difference in blood donors，but in the current transfusion related clinical studies，the difference in blood donor related differences on the quality of red blood cells is still unclear.The progress in the study of the effects of blood donors on the quality of red blood cells is reviewed.

Key words：Blood transfusion；Red blood cell；Blood donor；Difference

輸血是醫療衛生行業中不可缺少的重要環節，由于臨床用血具有特殊性，必須保證其來源充足、供應穩定且質量安全。在我國和世界大多數國家，用于臨床輸血治療的紅細胞被進行嚴格監管。與原料成分和配方精確定義的化學藥物不同，由于每個獻血者在生物學上的獨特性，因此用于輸血的紅細胞質量不可能達到相同的精度水平。但由于血液制品生產的嚴格監管控制，目前醫務人員普遍認為所有的紅細胞質量是一致的，因此常常忽視紅細胞質量差異性對輸血結果可能存在的影響[1]。有研究發現，紅細胞儲存損傷在不同的獻血者之間存在著顯著差異[2，3]。其中的主要原因可能是由于獻血者的差異性所致，包括獻血者的性別、年齡、生活方式和健康狀態等。但在目前輸血相關的臨床研究中，與獻血者有關的差異性對紅細胞質量的影響仍不明確[4]。本文將從獻血者的年齡、性別、生活方式和健康狀態等方面，綜述獻血者差異性對紅細胞質量影響的研究進展。

1年齡與性別

我國提倡18～55周歲的健康公民自愿獻血，某些國家甚至可放寬至16～70周歲。目前，國外的研究學者已經開始關注獻血者年齡和性別差異對紅細胞質量的影響。有研究發現，來自年輕女性獻血者的紅細胞更能適應機械或滲透壓力的變化，發生體外溶血的機率較低[5，6]。這可能提示，年輕女性獻血者的血液儲存后紅細胞的存活率和功能的恢復較好。然而，一項關于30503名受血者的大型縱向隊列研究發現，接受女性獻血者或年齡在30歲以下的年輕獻血者的紅細胞與患者的死亡率增加有關[7]。相比之下，對瑞典和丹麥的136639名受血者進行的一項回顧性研究發現，獻血者年齡對患者30 d或1年的死亡率并無顯著影響[8]。另一項針對2715例心臟手術患者的小型回顧性隊列研究同樣未發現獻血者年齡或性別對受血者1年死亡率的影響[9]。

獻血者與受血者之間的性別不匹配對患者死亡率也可能存在影響。有研究發現，與接受女性獻血者紅細胞的男性受血者237例相比，接受男性獻血者紅細胞的女性受血者247例存在更高的死亡風險。在另一項5041例心臟手術患者輸血后的回顧性研究中發現，患者接受性別不匹配的獻血者紅細胞的長期死亡率明顯升高[10]。一項早期的研究也發現，接受女性獻血者紅細胞的男性受血者在90 d和6個月的死亡率明顯升高[11]。綜上所述，根據目前的研究報道，獻血者年齡和性別對輸血結局的影響仍不清楚，還需要更進一步的研究。

2飲食與運動

紅細胞的物理及化學性質會受到飲食的顯著影響。健康的飲食和富含天然抗氧化劑的飲食可增加紅細胞抵抗氧化應激損害的能力[12]。另一方面，飲食中包含的抗氧化劑、防腐劑和著色劑可能對機體免疫調節功能有所影響，可能會誘發過敏、炎癥和免疫抑制反應[13]。高脂飲食可通過促進機體炎癥和氧化應激反應，從而導致紅細胞的功能障礙[14]。并且高脂飲食也可通過引起獻血者血脂水平的升高，從而影響紅細胞成分的質量改變。已有研究報道，高脂血癥獻血者的紅細胞在儲存早期即可發生溶血現象，特別是高甘油三酯血癥的患者[15]。紅細胞膜的脂質含量是根據細胞外環境中脂類物質的相對濃度而變化的，而這反過來又能改變紅細胞膜的流動性。所以高血脂濃度可能是通過影響紅細胞膜的脂質含量，進而導致紅細胞膜流動性異常，最終導致紅細胞在儲存早期即可發生溶血[16]。此外，高膽固醇血癥也可引起機體的氧化應激和炎性介質增加，從而導致紅細胞膜的流動性降低[15]。

現有研究表明，機體缺乏運動或運動過量都可導致體內氧化應激標志物升高，這些標志物對紅細胞質量可能存在著負面影響。血紅蛋白自氧化隨運動時攝氧量的增加而增加，在這一過程中產生的活性氧必然對紅細胞本身造成損傷，進而又會影響紅細胞質量。但有研究發現，適量的定期運動則對紅細胞氧化還原平衡有著明顯益處[17，18]。有研究發現，適量運動可減輕吸煙所致的機體氧化應激水平升高[19]。

3吸煙與飲酒

目前，國內外關于獻血者吸煙對紅細胞質量的影響研究仍然較少。有研究發現，吸煙可提高機體氧化應激標志物和血脂水平，從而導致紅細胞膜流動性的顯著變化[20]。吸煙所致的機體氧化應激水平升高程度與吸煙者的年齡和性別顯著相關，其中年輕女性吸煙所導致的機體氧化應激水平升高程度最為顯著[21]。流行病學調查發現，吸煙人群的血紅蛋白水平較非吸煙人群明顯升高，但其血紅蛋白功能存在異常。這可能是由于吸煙者的一氧化碳血紅蛋白水平增加，而血紅蛋白與一氧化碳的親和力比氧氣高，紅細胞將氧運輸到組織的能力會下降，引起機體促紅細胞生成素產生代償性增加，導致繼發性紅細胞增多[22] 。而血紅蛋白水平是常用的檢測獻血者是否貧血及缺鐵的指標，因此有學者建議提高吸煙人群"貧血"定義中血紅蛋白水平。此外，獻血者血中的一氧化碳血紅蛋白可能對部分患者，特別是心肺疾病患者造成潛在危險。因此，許多國家血站建議獻血前需戒煙一段時間，但戒煙具體時間仍缺少循證醫學證據及統一標準。

眾所周知，飲酒可引起血谷丙轉氨酶（ALT）水平升高。ALT在肝臟組織中含量最高，主要用于肝臟疾病的診斷。血清ALT升高，通常表示肝細胞受損傷。一般情況下，轉氨酶高則預示肝臟有炎癥，肝臟可能受到了損害。為了保護用血者的安全，血站會對ALT高的獻血者實行暫緩獻血。長期大量飲酒可導致肝臟病變，輕者只有脂肪變性，重者甚至會導致酒精性肝炎和肝纖維化，再發展則導致不可逆轉的肝硬化。過量飲酒可引起細胞形態學改變，從而降低紅細胞變形能力和聚集，并且可導致紅細胞抗氧化能力降低，促進機體氧化應激反應并增加血液粘度，最終導致紅細胞質量下降[23]。但適量的飲酒則可以提高紅細胞膜的流動性[24]。另外有研究發現，在吸煙之前適量飲酒可以減少吸煙引起的負面影響[25]。

4疾病

獻血者的健康狀況對紅細胞質量的影響也占有重要地位，但目前關于此方面的研究仍較空白。流行病學調查數據顯示，目前全球人口特征主要變化包括社會老齡化以及不斷上升的非傳染性疾病發病率，包括高血壓、肥胖和糖尿病等，這些變化對獻血者紅細胞質量的潛在影響仍不明了。心血管疾病、肥胖、遺傳性疾病等會導致機體發生許多生理病理改變，包括氧化應激和炎癥標志物等，這些改變可進一步影響血液特性，從而導致紅細胞質量的改變[26]。這些健康狀況異常引起的紅細胞變化的程度又進一步受到個體遺傳和遺傳代謝差異的影響，甚至季節性影響。我們可以推測，這些未確診或處于亞健康狀況的獻血者人數正在增加。獻血者健康狀況對紅細胞質量影響是亟需解決的前沿問題之一，具有重要的科學和社會意義。

目前，肥胖的發病率在全球范圍內逐年升高。在許多國家，肥胖率自1980以來已經翻了一番；截止2012年，加拿大、澳大利亞和美國等國家的肥胖率高達25%，28%和35%，在我國也已達到26%。已知，肥胖癥可引起機體多方面的代謝改變，包括影響血液的炎性因子和氧化應激水平的升高，從而引起紅細胞質量的改變[26]。由肥胖引起的紅細胞質量變化的程度又進一步受到個體間遺傳和代謝差異的影響，甚至也受到季節氣候的影響[27]。這些亞健康狀況或未經臨床診斷的獻血者的數量很可能在進一步增加，但這些健康狀況對紅細胞質量的影響尚未得到深入研究。

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷是人類最常見的遺傳酶缺陷，全球約有4億人罹患不同程度的G6PD缺陷，在我國兩廣地區屬于高發地區。G6PD是催化細胞中磷酸戊糖途徑中的磷酸己糖旁路，RBC依賴于磷酸戊糖途徑產生大量NADPH來生產還原型谷胱甘肽。因此，G6PD缺乏的紅細胞容易受到氧化應激，最終導致溶血的發生[28]。罹患G6PD缺乏癥的個體通常是無癥狀的，在大多數國家被認為是合法的獻血者。但已有研究報道，高膽紅素血癥新生兒接受G6PD患者紅細胞進行換血療法可導致患兒血清膽紅素水平進一步升高，甚至可導致溶血發生[29]。因此，WHO在指南中仍然建議G6PD缺乏患者所捐獻的血液不適合用于宮內輸血、新生兒換血療法和輸注給G6PD缺乏患者。最近的研究也已對G6PD缺乏患者捐獻紅細胞的安全性和有效性提出質疑[30]。

遺傳性血色素沉著病（HH）是影響紅細胞的常見的遺傳疾病之一，由于它是常染色體隱性遺傳疾病，HH在男性中發病率更高。在出現明顯臨床癥狀前，HH患者可能已經發生不可逆轉的器官損傷。有報道發現，HH相關的HFE基因C282Y突變的個體具有較低的血脂水平[31]，這可能對獻血是有益的。鐵超載是HH的標志，可導致紅細胞氧化應激水平顯著升高[32]。在許多國家，病情已穩定的HH患者捐獻的血液被認為是可接受的，并作為常規輸血成分加工。有國外學者通過體外實驗發現，HH患者捐獻的紅細胞在儲存之后可達到臨床用血的質量標準[33]。但接受HH患者捐獻的紅細胞是否會產生其它影響，仍需要進一步的研究探索。此外，某些血紅蛋白病患者也由于臨床癥狀不明顯，包括地中海貧血、鐮狀細胞性貧血等，其捐獻的紅細胞質量對接受輸血的患者的影響也亟待更深入的研究。

5結論

有許多方法和手段都可能有助于提高和改善獻血者紅細胞的質量，如加強獻血過程的監管控制，進一步優化標準化流程，向獻血者宣講相關獻血知識等。但獻血者仍然可能是紅細胞質量差異的最主要原因，并且可以說是血液制品生產線中最不受“監管”的環節。

更好地了解獻血者相關的不確定因素可能帶來的影響將是未來研究的重點。為了獲得有意義的結果，需要從獻血者那里收集額外的健康、醫療、生活方式信息以及某些生化結果，如血脂和氧化應激標志物，并利用蛋白質組學、代謝組學、脂質組學和轉錄組學等技術來進行更詳細的研究。目前已經有一些研究正在朝著這個方向進行，比如美國主導的大型“RBC-Omics”項目將使用全基因組關聯研究（Genome-wide association study， GWAS）方法來研究14000名美國獻血者的紅細胞儲存變異性和溶血的遺傳基礎。這些研究方法有助于識別獻血者體內中預測血液成分儲存能力的標志物。為了充分提供信息，需要匯集包括醫學、科學、公共衛生、社會學和生物信息學在內的一系列學科的專業知識，這是一個需要大量籌備和資源投入的重要工作。這些研究不僅對輸血醫學意義深遠，而且對于公共衛生研究和計劃可能具有巨大的價值，可以應對全球健康人口狀況發生巨大變化所帶來的影響。

所以更深入的研究是為了更好的了解獻血者差異性所帶來的影響。隨著全球人口的老齡化增加，非傳染性疾病的發病率升高，如肥胖、高血壓和糖尿病，我們需要更深入的研究發現這種人口結構和健康的變化對紅細胞質量和輸血結果的影響，進一步探尋能夠預測獻血者紅細胞質量以及輸血結果的生物標志物。這些研究不僅可以促進輸血醫學的發展，而且對于提高全球人口健康狀況具有巨大的價值。

參考文獻：

[1]Klein H G.Blood Donor Demographics and Transfusion Recipient Survival-No Country for Old Men[J].Jama Internal Medicine，2016，176（9）：1315-1316.

[2]Hess J R，Sparrow R d M P.Red blood cell hemolysis during blood bank storage：using national quality management data to answer basic scientific questions[J].Transfusion，2009，49（12）：2599-2603.

[3]Jordan A，Chen D，Yi Q L，et al.Assessing the influence of component processing and donor characteristics on quality of red cell concentrates using quality control data[J].Vox Sanguinis， 2016，111（1）：8-15.

[4]Tzounakas V L，Kriebardis A G，Papassideri I S，et al.Donor-variation effect on red blood cell storage lesion：A close relationship emerges[J].Proteomics Clinical Applications，2016，10（8）：791.

[5]Kanias T，Sinchar D，Oseihwedieh D，et al.Testosterone-dependent sex differences in red blood cell hemolysis in storage，stress and disease[J].Transfusion，2016，56（10）：2571-2583.

[6]Raval J S，Waters J H，Seltsam A，et al.Menopausal status affects the susceptibility of stored RBCs to mechanical stress[J].Vox Sanguinis，2011，100（4）：418-421.

[7]Chassé M，Tinmouth A，English S W，et al.Association of Blood Donor Age and Sex With Recipient Survival After Red Blood Cell Transfusion[J].Jama Intern Med，2016，176（9）：1307-1314.

[8]Vasan S K，Chiesa F，Rostgaard K，et al.Lack of association between blood donor age and survival of transfused patients[J].Blood，2016，127（5）：658-661.

[9]Desmarets M，Bardiaux L，Benzenine E，et al.Effect of storage time and donor sex of transfused red blood cells on 1‐year survival in patients undergoing cardiac surgery：an observational study[J].Transfusion，2016，56（5）：1213-1222.

[10]Bjursten H，Dardashti A，Bjrk J，et al.Transfusion of sex-mismatched and non-leukocyte-depleted red blood cells in cardiac surgery increases mortality[J].Journal of Thoracic&Cardiovascular; Surgery，2016，152（1）：223-232.

[11]Middelburg R A，Brit E，Jg V D B.Mortality after transfusions，relation to donor sex[J].Vox Sanguinis，2011，101（3）：221.

[12]Wang Y，Yang M，Lee S G，et al.Dietary total antioxidant capacity is associated with diet and plasma antioxidant status in healthy young adults[J].Journal of the Academy of Nutrition& Dietetics，2012，112（10）：1626-1635.

[13]Gostner J M，Becker K，Ueberall F，et al.The good and bad of antioxidant foods：An immunological perspective[J].Food& Chemical Toxicology，2015，80：72-79.

[14]Unruh D，Srinivasan R，Benson T，et al.Red Blood Cell Dysfunction Induced by High Fat Diet： Potential Implications for Obesity-Related Atherosclerosis[J].Circulation，2015，132（20）：1898.

[16]Herreras Z，Cofán M，Catalan M，et al.The proportion of total C18：1 trans，fatty acids in red blood cell membranes relates to carotid plaque prevalence [J].Journal of Nutritional Biochemistry，2016，8（38）：81.

[17]Pingitore A，Lima G P，Mastorci F，et al.Exercise and oxidative stress：Potential effects of antioxidant dietary strategies in sports[J].Nutrition，2015，31（7-8）：916.

[18]Brinkmann C，Brixius K.Peroxiredoxins and sports：new insights on the antioxidative defense[J].Journal of Physiological Sciences Jps，2013，63（1）：1-5.

[19]Bloomer R J，Fisher-Wellman K.The role of exercise in minimizing postprandial oxidative stress in cigarette smokers[J].Nicotine&Tobacco; Research Official Journal of the Society for Research on Nicotine&Tobacco;，2009，11（1）：3.

[20]Bloomer R J，Fisher-Wellman K.The role of exercise in minimizing postprandial oxidative stress in cigarette smokers[J].Nicotine&Tobacco; Research Official Journal of the Society for Research on Nicotine&Tobacco;，2009，11（1）：3.

[21]Hakim I A，Harris R，Garland L，et al.Gender difference in systemic oxidative stress and antioxidant capacity in current and former heavy smokers[J].Cancer epidemiology，biomarkers&prevention;：a publication of the American Association for Cancer Research，cosponsored by the American Society of Preventive Oncology，2012，21（12）：2193-2200.

[22]Vuk T，Oi T，Juki I.Influence of cigarette smoking on haemoglobin concentration-do we need a different approach to blood donor selection[J].Transfusion Medicine，2017（RR-3）.

[23]Rabai M，Detterich J A，Wenby R B，et al.Effects of ethanol on red blood cell rheological behavior[J].Clinical Hemorheology &Microcirculation;，2014，56（2）：87.

[24]Toth A，Sandor B，Papp J，et al.Moderate red wine consumption improves hemorheological parameters in healthy volunteers.[J].Clinical Hemorheology&Microcirculation;，2014，56（1）：13.

[25]Schwarz V，Bachelier K，Schirmer S H，et al.Red Wine Prevents the Acute Negative Vascular Effects of Smoking[J].American Journal of Medicine，2017，130（1）：95.

[26]Zeng N F，Mancuso J E，Zivkovic A M，et al.Red Blood Cells from Individuals with Abdominal Obesity or Metabolic Abnormalities Exhibit Less Deformability upon Entering a Constriction[J].Plos One，2016，11（6）：e0156070.

[27]Bian L，Taioli E.Seasonal Variations of Complete Blood Count and Inflammatory Biomarkers in the US Population - Analysis of NHANES Data[J].Plos One，2015，10（11）：e0142382.

[28]Kwong Y L，Ha S Y，Chan V.Hematological Practice in Hong Kong and China[J].Hematology oncology Clinics of North America，2016，30（2）：445.

[29]Francis R O，Jhang J S，Pham H P，et al.Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in transfusion medicine：the unknown risks[J].Vox Sanguinis，2013，105（4）：271-82.

[30]Renzaho A M，Husser E，Polonsky M.Should blood donors be routinely screened for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency.A systematic review of clinical studies focusing on patients transfused with glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient red cells[J].Transfusion Medicine Reviews，2014，28（1）：7.

[31]Pankow J S，Boerwinkle E，Adams P C，et al.HFE C282Y homozygotes have reduced LDL cholesterol：the Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）Study[J].Translational Research the Journal of Laboratory&Clinical; Medicine，2008，152（1）：3.

[32]Pietrangelo A.Genetics，Genetic Testing，and Management of Hemochromatosis：15 Years Since Hepcidin[J].Gastroenterology，2015，149（5）：1240.

[33]Sut C，Hamzeh-Cognasse H，Laradi S，et al.Properties of donated red blood cell components from patients with hereditary hemochromatosis[J].Transfusion，2017，57（1）：166-177.

收稿日期：2018-1-19；修回日期：2018-2-8

編輯/李樺