激活素-α在膿毒癥患者中的表達水平及臨床意義

孫海濤，郝鐵，楊衛紅，陳士林，高徽

(鞍山市中心醫院檢驗科，遼寧 鞍山 114001)

重癥急性胰腺炎、重癥肺炎等均可導致膿毒癥，膿毒癥是一個致死性的常見病，是導致住院患者死亡的主要病因之一[1]。隨著醫療技術的進展，持續性腎臟替代治療、機械通氣等臟器功能支持手段使得膿毒癥患者死亡率已有下降趨勢，但是整體死亡率仍較高。但膿毒癥患者死亡率仍可高達20%左右[2-3]，尤其是在重癥患者中。因此早期識別膿毒癥患者病情嚴重度，具有十分重要的臨床意義[4-5]。為此，國內外學者進行了大量的臨床研究。目前較為常用的指標為降鈣素原、C反應蛋白、APPACHEⅡ評分、SOFA評分、乳酸等，這些指標與膿毒癥患者病情嚴重度均有一定的關聯性[6-7]。然而上述指標均有一定的局限性，如APPACHEⅡ評分和序貫器官衰竭(SOFA)評分等耗時較長、過程復雜，且對于膿毒癥患者而言缺乏特異性。C反應蛋白、乳酸等在非感染性疾病中也可明顯升高。因此尚有必要探討新的生物學指標，聯合檢測這些指標可能更有助于早期識別危重患者。作為轉化生長因子-β亞家族的一個重要成員，激活素-α通過與Smads及絲裂原活化蛋白激酶信號通路的激活，參與了感染性疾病的反應過程[8-9]。2016年國外的一項研究顯示激活素-α隨著膿毒癥患者病情嚴重度的增加而增加，其水平升高是膿毒癥患者死亡的危險因素[10]。然而，目前國內尚無相關研究。本研究旨在探討激活素-α在膿毒癥患者中的表達水平及臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料自2015年1月至2016年12月，前瞻性收集鞍山市中心醫院收治的膿毒癥患者127例，納入標準：(1)膿毒癥(診斷標準:同時合并感染和系統性炎癥；(2)年齡18～65歲；(3)同意參與本研究。排除標準：(1)原發性肝腎等臟器功能不全；(2)既往心肌梗死等重大心血管疾病；(3)合并惡性腫瘤；(4)入院時間離發病超過24 h；(5)意識不清，不能配合本研究；(6)入組前已行液體復蘇等特殊治療；(7)免疫系統疾病；(8)甲狀腺功能不全；(9)放棄治療或轉院。研究期間，根據納入標準和排除標準，共納入膿毒癥患者127例，根據患者病情嚴重程度，將患者分為膿毒癥組(n=21)、嚴重膿毒癥組(n=68)和膿毒性休克組(n=38)。所有患者均知情同意并簽署知情同意書，通過鞍山市中心醫院倫理委員會批準。

1.2診斷標準(1)膿毒癥：感染引起的全身系統性炎性反應；(2)嚴重膿毒癥：在膿毒癥基礎上出現灌注不足，包括：神志變化、低氧血癥、少尿、高乳酸血癥和臟器功能損傷等；(3)膿毒性休克：在膿毒癥基礎上，液體復蘇后平均動脈壓≤65 mmHg[11]。

1.3治療方法根據國際膿毒癥治療指南[11]，所有患者入院后均給予早期抗感染、控制原發疾病、重癥監護、液體復蘇、維持水電解質酸堿平衡等對癥支持治療，必要時給予持續性血液濾過和機械通氣等臟器功能支持。

1.4觀察指標主要觀察指標包括激活素-α、降鈣素原、C反應蛋白、APPACHEⅡ評分、SOFA評分、乳酸、住院時間、死亡率和臟器功能損傷情況。

1.5統計學方法采用SPSS22.0軟件完成本研究數據分析。三組患者激活素-α等計量資料之間的差異采用方差分析；三組患者死亡率等計數資料之間的差異采用χ2檢驗；此外采用多因素logistic回歸分析探討膿毒癥患者死亡的危險因素。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1三組患者基礎臨床指標三組患者年齡、性別、合并癥等發生率均差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2三組患者病情嚴重度指標膿毒癥組、嚴重膿毒癥組和膿毒性休克組患者激活素-α分別為(365.57±86.57)、(553.85±108.58)和(974.77±178.54) μg·L-1；降鈣素原分別為(2.46±0.52)、(3.12±0.75)和(3.54±0.78) pg·L-1；APPACHEⅡ評分分別為(13.57±4.38)、(18.48±5.22)和(24.89±7.12)分；SOFA評分分別為(4.12±1.28)、(7.88±2.09)和(11.83±4.25)分；乳酸分別為(2.45±0.54)、(3.98±0.78)和(5.12±1.53)mmol·L-1；以上均差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3三組患者臨床預后指標三組患者住院時間分別為(37.58±8.39)、(55.48±9.12)、(51.38±10.38)d；死亡率分別為0.00%、22.06%和52.63%；多臟器功能損傷率分別為0.00%、30.88%和81.58%；以上均差異有統計學意義(P=0.000)。見表3。

2.4膿毒癥患者死亡的危險因素分析以膿毒癥患者127例為樣本，以死亡狀態為應變量(1=死亡，0=生存)，進行多因素logistic回歸分析。自變量為前述單因素分析(表2)中P<0.05的指標/因素，共5個。采用后退法(P>0.05為退出標準)進行變量篩選和剔除。結果見表4。顯示：激活素-α、APPACHEⅡ評分、SOFA評分和乳酸升高是膿毒癥患者死亡的危險因素(P<0.05)，其OR值均在1.1以上。

3 討論

作為一種常見的致死性疾病，膿毒癥具有病情復雜、嚴重等一系列特征。2016年Fleischmann等研究顯示膿毒癥和嚴重膿毒癥患者死亡率分別為17%和26%，全球范圍內每年月530萬人死于膿毒癥[12]。為更好地區分重癥患者，膿毒癥治療指南將膿毒癥患者分為膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒性休克，可以較好地區分患者病情嚴重程度。早期識別危重患者，可以對這類患者加強干預，或許可進一步降低膿毒癥患者死亡率。激活素-α具有促炎作用，可以通過促進腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等炎性因子，誘導一氧化氮合酶，最終促進炎性反應的產生[9,13]。膿毒癥是由于感染引起的一個全身性炎性反應性疾病，過度擴大的炎性反應可導致患者臟器功能損傷、血容量不足、休克等，甚至死亡。因此膿毒癥患者激活素-α水平可顯著升高。為探討激活素-α在膿毒癥患者中的表達水平和臨床意義，2016年Lee等納入了130例膿毒癥患者，結果顯示膿毒癥、重度膿毒癥和膿毒性休克患者激活素-α水平分別為251、319和432 μg·L-1差異有統計學意義(P=0.000)，激活素-α升高是膿毒癥患者死亡的危險因素[10]。本研究同樣顯示激活素-α隨著膿毒癥患者病情嚴重程度升高而升高，多因素logistic回歸分析顯示激活素-α、APPACHEⅡ評分、SOFA評分和乳酸升高是膿毒癥患者死亡的危險因素(P<0.05)。C反應蛋白是一種急性相蛋白，在感染或非感染性炎性反應時均可明顯升高，臨床中被廣泛使用。既往學者認為炎性反應程度越嚴重，C反應蛋白越高，但本研究顯示膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者C反應蛋白水平差異無統計學意義。

表1 三組患者基礎臨床指標

表2 三組患者病情嚴重度指標

表3 三組患者臨床預后指標

表4 膿毒癥患者死亡的危險因素分析

激活素-α升高導致膿毒癥患者預后不良的機制尚不完全清楚。可能與激活素-α的炎性刺激作用有關。膿毒癥的發病主要是由原發疾病引起的一個全身性感染，感染的刺激導致全身系統性的炎性反應，炎性反應形成級聯反應，降低患者體內炎性反應有助于改善患者臨床預后。Honore等研究顯示使用持續性血液濾過降低膿毒癥炎性反應水平，進而改善患者臨床預后[14]。腫瘤壞死因子-α、白介素-6等是炎性因子，其水平升高是膿毒癥患者預后不良的因素[15-16]。而激活素-α可以誘導一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等，進一步擴大患者炎性反應，進而導致膿毒癥患者臨床預后惡化。