OSA患者的呼吸力學(xué)特征及血清肺泡表面活性物質(zhì)水平與其胃食管反流事件的關(guān)系研究

阿孜古麗·買合買提 艾力根·阿不都熱依木 米日古麗·吾木哈斯木 穆葉斯?fàn)枴す鼓?/p>

睡眠時(shí)不能維持上氣道正常的開放性將導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)，其會(huì)引發(fā)機(jī)體的一系列病理生理變化及后果[1]。人肺泡表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)是一種由磷脂質(zhì)及表面活性蛋白(包括SP-A、SP-B、SP-C及SP-D)混合而形成的復(fù)雜混合物，主要集中于肺泡液體分子層表面和周圍小氣道粘膜表面，其主要作用是降低毛細(xì)支氣管末端及肺泡表面張力的作用，使肺泡易于擴(kuò)張，增加肺順應(yīng)性，阻止肺泡毛細(xì)血管中液體向肺泡內(nèi)濾出[2]。動(dòng)物模型及人體中如缺乏SPs，將會(huì)引起呼吸道阻力上升、肺順應(yīng)性下降及肺功能殘氣量變小，而這些改變?cè)谧枞运吆粑鼤和＞C合征(OSAS)患者中常見[3-4]。有研究提示OSAS患者在睡眠過(guò)程中OSA發(fā)生時(shí)胸腔負(fù)壓和食管內(nèi)負(fù)壓增加，由此可能增加其胃食管反流(gastroesophageal reflux，GER)及咽喉反流(laryngopharyngeal Reflux，LPR)的事件，并造成表面活性物質(zhì)的活性受損使咽部表面張力增加并造成塌陷性增加[5-6]，甚至有可能胃酸隨著呼吸進(jìn)入下呼吸道和肺，破壞肺泡表面活性物質(zhì)的活性或使其合成障礙等；由此，不僅引起咽部氣道塌陷性增加，還能使的肺的順應(yīng)性下降，彈性回縮力增加和呼吸阻力的增加等病理生理變化。本研究對(duì)OSA患者的GER及LPR狀況、呼吸系統(tǒng)力學(xué)特征和其血清肺泡表面活性物質(zhì)蛋白水平進(jìn)行評(píng)價(jià)，并作各因素之間的關(guān)聯(lián)研究，探討其變化的原因。

資料與方法

一、一般資料

2013年1月至2015年1月，前瞻性收集符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)的患者資料：因打鼾和/或懷疑有OSAS首次就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院并要求住院治療且無(wú)肺部疾病史的患者。本研究共納入97例經(jīng)PSG診斷為OSA患者。其中男90例，女7例；年齡為(44.9±5.6)歲，體重指數(shù)為(28.6±4.2)kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有心肺疾病史的患者，入院前1周使用過(guò)抑酸藥物治療的患者；有心肺疾病史或體檢結(jié)果提示有心肺疾病、及因哮喘或慢性阻塞性肺部疾病(1 s用力呼氣容積FEV1/用力肺活量FVC低于預(yù)測(cè)值的80%)而提示存在呼氣氣流受限的。有神經(jīng)肌肉疾病的患者。有11例OSA患者因FEV1/FVC≤80%提示有阻塞性呼氣障礙而被排除。20例鼾癥患者缺乏完整資料，未納入本次分析。

二、方法

1. 人體學(xué)指標(biāo)的測(cè)定：身高、體重、腹圍并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)。

2. 血清肺泡表面活性物質(zhì)的測(cè)定：完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)的患者于次日早晨空腹抽取靜脈血待測(cè)，用ELISA法測(cè)定其血清肺泡表面活性物質(zhì)蛋白-A，-B，-C，-D；檢測(cè)操作同試劑盒說(shuō)明(武漢基因美生物科技有限公司，人肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白JYM0339Hu，JYM0331Hu，JYM0332Hu，JYM0331Hu)。

3. 多導(dǎo)睡眠檢查(澳大利亞，Compumedics44通道睡眠監(jiān)測(cè)儀)：用多通道睡眠監(jiān)測(cè)儀對(duì)打鼾者象進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)。OSA患者的睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果用呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)表示。

4. 常規(guī)功能和肺容量檢測(cè)(Jaeger?；CareFusion，德國(guó))：采用德國(guó)耶格肺功能儀對(duì)受檢者行呼吸氣流-流速描記。取3次描記中最大氣流-容積環(huán)并計(jì)算1 s用力呼氣容積與用力肺活量的比值(FEV1/FVC)。被檢查若存在FEV1/FVC小于預(yù)計(jì)值的80%，則免測(cè)定肺容量。用體積箱行肺容積測(cè)定。受試者保持平靜呼吸測(cè)定功能殘氣位時(shí)的氣量，同時(shí)對(duì)其補(bǔ)呼氣量、深吸氣量、肺活量進(jìn)行測(cè)定。

5. 脈沖振蕩系統(tǒng)肺功能測(cè)定(Jaeger?；CareFusion，德國(guó))：用MasterScreen IOS脈沖振蕩肺功能儀進(jìn)行測(cè)定，被檢者坐直頭保持正中水平位嘴唇含住口器，并上鼻夾。在安靜狀態(tài)下保持自然呼吸，檢測(cè)者確認(rèn)穩(wěn)定的自然呼吸氣流信號(hào)后，測(cè)定呼吸系統(tǒng)總阻抗(Zrs)；從5 Hz到35 Hz的呼吸系統(tǒng)阻力(Rrs)用Rrs5～Rrs35表示，相隔振蕩頻率為5 Hz；從5 Hz到35 Hz的呼吸系統(tǒng)電抗(Xrs)用Xrs5～Xrs35表示。受檢者出現(xiàn)漏氣及吞咽動(dòng)作時(shí)進(jìn)行重新測(cè)量。

6. MICC聯(lián)合pH監(jiān)測(cè)(Given Imaging，以色列)：用多通道腔內(nèi)氣阻系統(tǒng)進(jìn)行24 h食道多點(diǎn)的PH值，阻抗感受器分別位于上食道括約肌(UES)下方5、2 cm和下食道括約肌(LES)上方3、5、7、9 cm處，酸堿度感受器位于LES上方5 cm，UES上方2 cm。數(shù)據(jù)分析與采集包括：反流事件次數(shù)和持續(xù)的時(shí)間，當(dāng)阻抗感受器記錄到USE下方5 cm處有的反流事件發(fā)生為食道近端反流。根據(jù)美國(guó)胃腸學(xué)會(huì)胃食管反流診斷指南和Johnson的標(biāo)準(zhǔn)[8]：胃食管反流陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)定義為DeMeester≥14.7分。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、60例鼾癥患者的多導(dǎo)睡眠、血清肺泡表面活性蛋白及基線資料

60例男性鼾癥患者完成了研究所需的檢查內(nèi)容。以鼾癥患者的AHI≥15次/h作為診斷OSAS的標(biāo)準(zhǔn)[7]，將60例患者分組為OSAS組與非OSAS組，2組之間其體重、體質(zhì)量指數(shù)、腹圍、及血清肺泡表面活性蛋白-B比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 60例男性鼾癥臨床特征和血清肺泡表面活性蛋白和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果

表2 60例鼾癥患者呼吸系統(tǒng)力學(xué)特性測(cè)定及組間的比較

表3 60例鼾癥MICC聯(lián)合pH監(jiān)測(cè)參數(shù)和DeMeester評(píng)分的組間比較

表4 60例鼾癥患者的夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)參數(shù)與其血清SPs水平的相關(guān)性

注：1表示P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、60例鼾癥患者的脈沖震蕩呼吸力學(xué)特性

呼吸力學(xué)特征在2組間的比較，呼吸總阻抗Zrs5和各震蕩頻率處的呼吸阻力Rrs值OSAS組均高于非OSAS組，而5～20 Hz的呼吸電抗Xrs較低于非OSAS患者，見表2

三、60例OSA患者24 h MICC聯(lián)合pH監(jiān)測(cè)結(jié)果和DeMeester評(píng)分

非OSAS與OSAS組2組食管近端反流總指數(shù)分別為41.43[極小值；極大值=28.28；47.68]次、92.59 [80.21；98.87]次，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。OSAS組中酸反流指數(shù)為68.11[64.28；79.34]次,較非鼾癥患者有較多的酸反流次數(shù)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差義(P<0.01)。

四、相關(guān)性分析

1． 鼾癥患者阻塞性睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度與其血清肺泡表面活性蛋白水平的相關(guān)性

如表4所示，隨著鼾癥患者OSA嚴(yán)重程度的增加，其血清SP-B和SP-D水平下降。

2． 鼾癥患者OSA的嚴(yán)重程度與胃食管反流狀況的相關(guān)性

表5顯示，隨著鼾癥患者其阻塞睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的增加，以酸性物質(zhì)為主的胃食管反流及其近端反流事件增多。

表5 OSA的嚴(yán)重程度與食管近端酸返指數(shù)的相關(guān)關(guān)系

3． 鼾癥患者呼吸力學(xué)特征與胃食管反流狀況、肺泡表面活性蛋白-B水平的關(guān)系

鼾癥患者5～15 Hz震蕩頻率的呼吸阻力及呼吸阻抗Zrs5與血清肺泡表面活性蛋白-B不存在相關(guān)性，但與總反流指數(shù)、DeMeester評(píng)分存在正的相關(guān)性。5 Hz蕩頻率的呼吸電抗(Xrs)與血清SP-B水平負(fù)相關(guān)(R=0.538，P=0.021)并與反流總指數(shù)、DeMeester評(píng)分也顯示呈負(fù)相關(guān)。

表6 鼾癥患者呼吸系統(tǒng)力學(xué)特征與血清SP-B水平及與胃食管反流的關(guān)系

注：1表示P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

此次研究表明，鼾癥患者隨著阻塞性睡眠呼吸暫停的加重，呼吸系統(tǒng)外周氣道阻力增加，在IOS上的表現(xiàn)為5、10、15 Hz震蕩頻率的呼吸阻力增高及Zrs5增加，并有呼吸電抗(Xrs5)負(fù)值增大，其可能于呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性下降有關(guān)。鼾癥患者特有的呼吸力學(xué)特性的變化，與其胃食管及食管近端酸反流相關(guān),且與其血清肺泡表面活性蛋白-B水平降低亦存在一定的相關(guān)性。

本研究顯示，反映鼾癥嚴(yán)重程度的AHI與胃食管病理性酸返流、食管近端酸反流事件高度正相關(guān)。推測(cè)當(dāng)OSAS患者出現(xiàn)OSA呼吸時(shí)胸腔負(fù)壓呼氣末吸氣初增大，連帶食管內(nèi)負(fù)壓顯著下降，導(dǎo)致食道括約肌跨壁壓增大，該負(fù)壓可能引起胃內(nèi)容物反流入食道引起胃食管暴露于酸性環(huán)境，并導(dǎo)致其DeMeester評(píng)分增加，而且夜間頻繁發(fā)生的OSA導(dǎo)致食管內(nèi)外壓力差的頻繁巨大波動(dòng)，及其引發(fā)醒覺和吞咽動(dòng)作增加，可能使的食管括約肌的一過(guò)性松弛，食管上端黏膜不斷暴露于酸環(huán)境并造成食管黏膜損害，形成惡性循環(huán)，加重OSA的嚴(yán)重程度，反過(guò)來(lái)加劇胃食管及咽喉返流事件的發(fā)生[6]。以往研究亦發(fā)現(xiàn)臥位時(shí)的GER事件可占24 h總GER事件的69.4%，由此研究者認(rèn)為重度鼾癥患者高發(fā)胃食管返流的機(jī)制可能在于，OSAS患者由于上氣道阻塞性呼吸，胸腔內(nèi)負(fù)壓波動(dòng)增大誘發(fā)或加重GER，由其夜間臥位睡眠是易發(fā)生GER。還有研究報(bào)道最長(zhǎng)GER事件常發(fā)生在睡眠呼吸暫停最頻繁出現(xiàn)時(shí)。上述證據(jù)表明OSAS與胃食管返流的關(guān)系密切[5-6]。既往研究指出，OSAS患者的OSA呼吸是夜間胃食管反流的主要，他們并認(rèn)為OSA導(dǎo)致的反復(fù)醒覺、吞咽動(dòng)作與胃食管反流事件的發(fā)生關(guān)系密切。這可能是胃食管反流時(shí)食管近端的酸性物質(zhì)可能極易吸入到呼吸道引起氣道損害及咽喉部的充血、水腫肥厚；吸入氣道的酸性微粒可引起氣道黏膜反因或支氣管壁迷走性收縮，加重外周氣道的阻塞，上述病理過(guò)程可能是加重夜間OSA的一個(gè)因素[9-11]。

本研究推斷鼾癥與GER存在高度的相關(guān)性，可能原因在于：胸腔負(fù)壓波動(dòng)，即食道病理性負(fù)壓波動(dòng)。如研究者對(duì)OSAS患者進(jìn)行PSG的同時(shí)行食管測(cè)酸測(cè)壓發(fā)現(xiàn)，胸腔負(fù)壓和食管壓力負(fù)壓增大時(shí)，胃內(nèi)容物反流事件占總事件的76%，由此該研究認(rèn)為，下食管括約肌壓力的下降可能是引發(fā)胃食管反流的一個(gè)必要條件；胃內(nèi)容物進(jìn)入食管的因素包括，下食管括約肌跨壓差增大并超越其張力；而OSAS患者夜間OSA發(fā)生時(shí)胸腔負(fù)壓增高，可直接引起導(dǎo)致食管負(fù)壓增高[12]。有研究者用CPAP對(duì)鼾癥并GERD患者進(jìn)行治療時(shí)發(fā)現(xiàn)：該治療降低胃食管返流事件，他認(rèn)為施加于鼾癥患者的CPAP在呼氣末的正壓可對(duì)抗胸腔負(fù)壓，并維持呼氣末的肺容積不至于過(guò)低，由此食管內(nèi)的壓力主動(dòng)增加或不至于形成負(fù)壓，引起食道括約肌反射性的收縮并阻止胃內(nèi)容物反流的可能機(jī)制起到了的抑酸治療的效應(yīng)[9]。

近期有研究提出了OSAS與GERD及LPR的惡性循環(huán)假說(shuō)。假說(shuō)提出上氣道阻塞性呼吸時(shí)產(chǎn)生的努力吸氣道，引起了大的胸腔負(fù)壓并超出食管下括約肌的正常壓力，可使胃內(nèi)容物經(jīng)食道反流入喉咽，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；可能通過(guò)一下途徑導(dǎo)致OSAS的發(fā)展：當(dāng)遠(yuǎn)端食管的迷走神經(jīng)受到胃內(nèi)容物的刺激，通過(guò)迷走神經(jīng)反射弧可引發(fā)支氣管痙攣、收縮，加重氣道阻塞而引起鼾癥的加重。其次反流到食道近端的酸性物質(zhì)及胃蛋白酶類物，可刺激咽喉黏膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，口咽部黏膜水腫肥厚，吸入到氣道的酸性氣溶性物質(zhì)可引起氣道黏膜反應(yīng)，導(dǎo)致氣道痙攣，如此同作用形成上氣道阻塞因素。我們研究發(fā)現(xiàn)鼾癥患者呼吸系統(tǒng)力學(xué)特性的變化與胃食管反流及食管近端酸返流顯著相關(guān)驗(yàn)證了該假說(shuō)。在此基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步提出鼾癥患者的OSA呼吸可能是其呼吸系統(tǒng)力學(xué)特性發(fā)生的變化一個(gè)因素：OSA呼吸導(dǎo)致胸腔負(fù)壓波動(dòng)增大，該負(fù)壓可引發(fā)胃食管及咽喉返流，甚至有可能胃酸隨著呼吸進(jìn)入肺，破壞肺泡表面活性物質(zhì)的活性或使其合成障礙等[6]。由此，不僅引起咽部氣道塌陷性增加，還能使的呼吸力學(xué)特征發(fā)生改變?nèi)绫狙芯拷Y(jié)果所示。

研究已表明，當(dāng)肺泡表面活性蛋白減少時(shí)，會(huì)增加肺泡表面張力，直接影響肺的擴(kuò)張，使肺容積下降，導(dǎo)致吸氣阻力增高及相應(yīng)的肺順應(yīng)性下，肺泡表面活性蛋白缺乏的呼吸系統(tǒng)病理改變的呼吸力學(xué)特征與OSA患者呼吸系統(tǒng)力學(xué)變化有一致性。研究證實(shí)，OSA患者上氣道給予滴注人工合成的SP，可以降低咽腔內(nèi)的表面張力，明顯降低其AHI可下降至用SP前的30%[13]。由于肺泡內(nèi)SPs可以從肺泡向血液中彌散，在病理狀態(tài)下，呼吸膜狀態(tài)的改變影響SPs進(jìn)入血液循環(huán)中的濃度，因此，SPs的濃度已經(jīng)成為多種肺臟疾病肺損傷的生物學(xué)標(biāo)志物[10]。

我們發(fā)現(xiàn)OSA患者呼吸阻力增加，與呼吸系統(tǒng)彈性特征肺的彈性阻力增加有關(guān)，又與胃食管反流事件有相關(guān)性。OSA患者的血清SP-B水平下降，這與OSAS可能存在早期肺損傷有關(guān)。OSA患者由于高阻力呼吸、間斷性覺醒的變化可導(dǎo)致胸腔壓力大的波動(dòng)，其可能造成的應(yīng)力性肺損傷，最終氣道結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)生改變，如氣道內(nèi)炎癥和氣管壁的重構(gòu)[6，11]。加之，胃食管的酸性物質(zhì)進(jìn)入咽喉氣道，甚至可能隨OSA患者努力呼吸，進(jìn)入下氣道和外周氣道，從而使肺泡通透性增加，肺泡表面活性蛋白可能由此進(jìn)入血液循環(huán)。雖然，當(dāng)前研究已較為清楚和明確了SP研究，但SP的分泌合成及調(diào)控及其復(fù)雜有待于大量的基礎(chǔ)研究。因此，本研究發(fā)現(xiàn)的鼾癥患者血清SP-B水平下降且與其阻塞性呼吸的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，只能提示OSAS可能存在早期肺損傷，而這一點(diǎn)也體現(xiàn)在了脈沖震蕩所測(cè)定的呼吸系統(tǒng)力學(xué)特征的變化上。

綜上，OSAS患者隨著其阻塞性睡眠呼吸暫停的加重，呼吸系統(tǒng)外周氣道阻力增加，在IOS上的表現(xiàn)為5、10、15 Hz震蕩頻率的呼吸阻力增高及Zrs5增加，并有呼吸電抗(Xrs5)負(fù)值增大，其可能與呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性下降有關(guān)。鼾癥患者上述呼吸力學(xué)特性的變化與胃食管及食管近端酸反流相關(guān)，且與血清肺泡表面活性蛋白-B水平降低亦存在一定的相關(guān)性。