持續氣道正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停對心房顫動射頻消融術療效影響的Meta分析

程杰龍，肖源，詹碧鳴，胡建新

方法：兩名研究者獨立在計算機檢索Pubmed、Cochrane、Embase、Web of Science、萬方數據庫、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫和維普中文科技期刊數據庫關于CPAP治療或無CPAP治療OSA與房顫射頻消融的相關研究，研究隨訪觀察CPAP治療或無CPAP治療OSA患者與無OSA的房顫患者射頻消融術后房顫復發的比例，檢索時間2000-01-01至2017-02-28。采用 RevMan5.3軟件進行Meta分析。

結果：納入7項研究共3 763例房顫患者，其中合并OSA且給予CPAP治療的房顫患者529例，未給予CPAP治療OSA的房顫患者515例，以及無OSA的房顫患者2 719例。Meta分析顯示，對于合并OSA的房顫患者，接受CPAP治療OSA的患者射頻消融術后房顫復發率低于未給予CPAP治療的患者（23.6% vs 37.5%，RR=0.62，95%CI：0.45～0.84，P=0.002），排除異質性來源后結果一致。另外，合并OSA的房顫患者若不給予CPAP治療，則其射頻消融術后的房顫復發率明顯高于未合并OSA的房顫患者（35.2% vs 21.6%，RR=1.61，95%CI：1.37～1.89，P＜0.00001)，給予CPAP治療OSA的房顫患者射頻消融術后房顫復發率與未合并OSA的房顫患者相比是相似的（22.4% vs 21.6%，RR=0.99，95%CI：0.81～1.22，P=0.95)。

結論：CPAP治療降低了合并OSA的房顫患者射頻消融術后房顫復發風險，與未合并OSA房顫患者的房顫復發風險相似。

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常，發病率隨著年齡增加而增加，易導致腦栓塞等不良事件[1]。房顫人群中，阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的患病率高達50%[2]，并且OSA是導致房顫射頻消融術后房顫復發的重要危險因素[3，4]。持續氣道正壓（CPAP）通氣是治療成人OSA的主要方法[5]。但是，目前對于CPAP治療OSA能否降低房顫患者射頻消融術后的房顫復發風險仍有爭議，本研究通過Meta分析的方法探討CPAP治療OSA能否降低房顫患者射頻消融術后的房顫復發風險。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

納入標準：（1）合并OSA的房顫患者，年齡＞18歲。（2）房顫射頻消融均在三維電解剖指導下成功隔離左、右兩側肺靜脈電位，可輔以其他部位消融方式如左心房頂部線性消融、左心房碎裂電位消融、上腔靜脈消融等。（3）CPAP治療經多導睡眠圖（PSG）確診的OSA。（4）隨訪時間至少6個月；（5）房顫復發必須經心電圖或心電記錄器證實；（6）以中、英文發表的隊列研究。

排除標準：（1）電復律或者藥物復律房顫患者；（2）依據柏林問卷判斷為OSA的研究；（3）房顫消融失敗的研究；（4）個案報道、綜述、橫斷面研究、信件等非一次文獻資料；（5）動物實驗；（6）只有摘要而無全文文獻。

1.2 資料檢索

分 別 以“Atrial Fibrillation”、“Obstructive Sleep Apneas”、“Sleep Apneas”、“Sleep disordered breathing”、“Catheter Ablation”、“Radiofrequency ablation”、“Continuous positive airway pressure”等英文關鍵詞和以“心房顫動”、“房顫”、“阻塞性睡眠呼吸暫停”、“睡眠呼吸暫停”、“睡眠呼吸紊亂”、“射頻消融”、“持續性氣道正壓通氣”、“持續正壓通氣”等中文關鍵詞，運用布爾邏輯符（AND，OR，NOT）進行各種有用的組合搜索，計算機檢索Pubmed、Cochrane、Embase、Web of Science、萬方數據庫、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫和維普中文科技期刊數據庫，同時手工檢索南昌大學圖書館相關專業的期刊雜志。檢索時間2000-01-01至2017-02-28。

1.3 質量評價

選用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價每一項納入研究的質量，其內容包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價，NOS評分按照確切的評分內容對納入的每一項研究進行半量化評分，評分≥5分認為是高質量文獻[6]。

1.4 資料提取

由一名評價者獨立按照設定的檢索策略檢索上述中英文數據庫，第二位評價者二次復查數據，若遇分歧先行討論，再由第三位評價者做出抉擇以確保結果統一。

1.5 數據分析

采用RevMan 5.3軟件和Sata12.0軟件進行統計學分析。本文的二分類變量選用相對危險度（RR）作為效應指標，并計算95%可信區間（CI）。根據Meta分析原理在合并效應量之前先進行異質性檢驗，若各研究之間異質性大，合并各研究結果勢必導致結論不可信，因此異質性檢驗在Meta分析中尤為重要。RevMan 5.3軟件采用Q檢驗法并以I2量化異質性大小，定義檢驗水準α=0.1，若I2＜50%，P＞0.1即認為納入研究結果之間異質性小，差異無統計學意義，與之相反則差異有統計學意義。根據異質性檢測結果選用效應模型，異質性小則選用固定效應模型，反之則選用隨機效應模型。

1.6 敏感度分析

將納入的研究逐個剔除，觀察合并效應量和異質性的變化，以檢測研究結果的穩定性。若剔除某一篇文獻后異質性下降，則認為該納入的研究存在異質性，仔細對比各研究之間納入標準、隨訪情況、房顫復發記錄方式、CPAP使用情況等差異，以排除某一篇文獻。

1.7 發表偏倚

發表性偏倚可使得Meta分析夸大治療效應量或危險因素的關聯強度，導致錯誤結論。本研究采用Sata12.0軟件Egger's檢驗和Begg's檢驗定量分析發表偏倚，P＜0.05定義差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果（表1）

共檢索到256篇，其中重復文獻48篇，經閱讀題目、摘要排除不相關文獻文獻181篇，納入23篇可能相關的文獻，閱讀23篇全文發現4篇文獻OSA患者無CPAP治療，5篇房顫未行射頻消融治療，6篇文獻采用柏林問卷診斷OSA，1篇文獻包含了中樞性睡眠呼吸暫停綜合征，最終納入7篇文獻。

表1 納入7項研究的一般情況

2.2 文獻質量評價

納入的7項研究均是隊列研究，其中4項為前瞻性研究，3項為回顧性研究，除Patel等[12]的研究是大樣本研究，其他均是小樣本研究。7篇研究采用NOS評分結果均在6分以上，即均是高質量的隊列研究。納入研究的基本特征和質量評價見表2。

表2 納入7項研究的基本特征和質量評價

2.3 CPAP治療對合并OSA的房顫患者消融術后房顫復發率的影響

納入的7項研究結果顯示，應用CPAP治療OSA的房顫患者529例，未應用CPAP治療OSA的房顫患者515例。異質性檢測結果χ2=13.85，P=0.03，I2=57%，根據異質性檢測標準提示各研究之間存在異質性，故采用隨機效應模型計算各組RR并繪制森林圖（圖1），合并結果顯示，應用CPAP治療OSA的房顫患者射頻消融術后房顫復發率低于未應用CPAP治療OSA的房顫患者的復發率（23.6% vs 37.5%，RR=0.62，95%CI：0.45～0.84），合并效用量Z=3.07，P=0.02，提示合并效應量有意義，但異質性仍大。

敏感度分析：將納入的文獻逐一剔除，觀察總效應量不變。在排除Farrehi等[7]的研究后異質性為零（χ2=3.74，P=0.59，I2=0%），RR（95%CI）為 0.56（0.45～0.69），Z=5.53，P＜0.00001，排除原因是接受CPAP治療的人數占合并OSA的總人數的比例低（34%）。

發表偏倚檢測：該部分納入7項研究，采用定量分析法檢測發表偏倚， Egger's檢驗P=0.353和Begg's檢驗P=0.548，提示無發表偏倚。

2.4 CPAP治療OSA的患者與無OSA的患者射頻消融術房顫復發的比較

納入的7項研究中有4項對比了CPAP治療或無CPAP治療OSA的患者和無OSA的患者在射頻消融術的房顫復發情況。CPAP治療OSA的房顫患者447例，未使用CPAP治療OSA的房顫患者403例，不合并OSA的房顫患者2 719例。對比未應用CPAP治療OSA與無OSA的研究的異質性檢測結果是χ2=3.33，P=0.34，I2=10%，對比應用CPAP治療與無OSA的異質性檢測結果是χ2=3.02，P=0.39，I2=1%，故采用固定效應模型計算兩組中各納入研究的RR值并繪制森林圖（圖2），結果顯示未應用CPAP治療OSA的房顫患者消融術后房顫復發率明顯高于無OSA的房顫患者（35.2% vs 21.6%，RR=1.61，95%CI：1.37～1.89，P＜0.00001)，然而應用CPAP治療OSA的房顫患者與無OSA的房顫患者射頻消融術后房顫復發率相近（22.4% vs 21.6%，RR=0.99，95%CI：0.81～1.22，P=0.95)。

圖1 采用隨機效應模型繪制森林圖

圖2 采用固定效應模型繪制森林圖

3 討論

根據NOS評分結果，納入的7項均為高質量隊列研究。首先對比CPAP治療OSA與沒有給予CPAP治療OSA的房顫患者射頻消融術后復發情況，結果顯示前者射頻消融術后房顫復發率低于后者，但此時異質性較大，采用敏感度分析，對納入的研究逐一排除并觀察合并效應量，在排除一篇因納入標準與其他研究不同后異質性消失且結果仍有統計學意義，綜合發表偏倚檢測結果顯示該研究結果可靠，即給予合并OSA的房顫患者CPAP治療降低了房顫射頻消融術后房顫復發風險。再對比沒有給予CPAP治療OSA與無OSA的房顫患者射頻消融術后房顫復發風險，結果顯示前者射頻消融術后的房顫復發率明顯高于后者，且合并效應量有統計學意義，即前者的射頻消融術后房顫復發風險高于后者。最后對比CPAP治療OSA與無OSA的房顫患者的射頻消融術后房顫復發風險，結果顯示前者與后者相比，射頻消融術后房顫復發率相近，且合并效應量無統計學意義，即前者與后者的射頻消融術后房顫復發風險相似。

研究顯示，OSA是房顫發生及復發的危險因素，其潛在的機制包括胸腔負壓增大、自主神經紊亂、心房重構、炎癥反應、氧化應激、神經體液因子等[3,4,14]。

CPAP是OSA的主要治療，合適的CPAP水平可抵消上呼吸道阻力，糾正缺氧和高碳酸血癥[5]。小樣本臨床試驗證實CPAP治療降低了OSA的氧化應激[15，16]。其次，CPAP可糾正OSA患者異常的交感神經興奮[17]，若持續6個月以上的CPAP可重構OSA患者異常興奮的交感神經中樞[18，19]。同樣，有文獻報道，CPAP治療OSA改善了腎臟灌注，抑制了腎臟交感神經異常興奮和腎素-血管緊張素-醛固酮系統活化，若持續治療2周可使得去甲腎上腺素清除率明顯增加但對生成率無影響[20，21]。另外，也有文獻報道，CPAP治療OSA1個月后C反應蛋白、白細胞介素（IL）-6較治療前明顯下降[22]。最后，CPAP治療改善了心房重構，Colish等[23]用超聲心動圖和磁共振評估47例OSA患者CPAP治療前、后心臟結構的變化，結果顯示，治療3個月后，超聲心動圖提示右心室舒張末期內徑、心房容積指數和肺動脈高壓均有改善；6個月后，磁共振成像提示，左心室容積指數也明顯好轉，并且隨著CPAP治療時間的延長改善越明顯。同樣，Muller等[24]采用心房組織多普勒超聲均證實CPAP治療改善了心房電傳導?？傊?，CPAP有助于拮抗OSA促發房顫復發的潛質機制。

本Meta分析納入的研究均是隊列研究，研究結論只存在關聯性，并不能說明因果關系。另外，雖然本研究客觀地分析了CPAP治療對房顫射頻消融術后房顫復發的影響，但各研究之間其他的房顫復發危險因素均不相同，勢必影響研究結果的可靠性。但該研究可為下一步多中心隨機對照臨床試驗提供依據。