基于Meta分析腹腔鏡膽囊切除術中轉開腹風險預測模型的構建

李洋，何文英，王忠

本文創新點：

與以往研究比較，本研究創新性地運用了Meta分析與Logistic回歸模型相結合的方式對腹腔鏡膽囊切除術中轉開腹進行風險預測。本研究模型基于大樣本循證醫學證據，納入因素較易獲得，可根據不同醫院的實際情況對系數進行調整，有效避免因術者技術水平不同所造成的誤差。

腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）自1987年首次使用以來，已被越來越多醫生和患者所接受［1］。LC相對于開腹膽囊切除術（open cholecystectomy，OC）具有術后疼痛輕、住院時間短以及瘢痕小、美容效果更好等優勢。然而由于LC精細、術者經驗有限、解剖結構復雜等問題，目前仍有2%～15%的患者需要中轉開腹手術［2］，反而會加大手術風險，延長住院時間，增加醫療費用支出。因此術前能否準確預測手術是否需要中轉開腹對提高LC成功率具有重要意義。目前國內外針對LC中轉開腹的危險因素開展了大量研究，但不同研究篩選出的危險因素存在差異，且大部分的現有研究樣本量偏小，導致以此為基礎建立的風險預測模型的預測效能不足，無法精確識別高危患者。因此，本研究對國內外已有研究LC中轉開腹危險因素的文獻進行循證評價，采用Meta分析的方法，分別計算各個危險因素的綜合危險度，并在此基礎上建立LC中轉開腹風險預測模型，為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、萬方數據知識服務平臺、維普網和中國知網等數據庫，檢索時間為建庫至2017年5月，檢索國內外公開發表的關于LC中轉開腹危險因素的研究，并輔以手工檢索、文獻追溯等方法。中文檢索詞包括腹腔鏡膽囊切除術、中轉開腹、因素；英文檢索詞包括laparoscopic cholecystectomy、conversion、open surgery、factors。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）原始設計為分析LC中轉開腹危險因素的病例對照研究或隊列研究，且將研究對象分為中轉開腹組與腹腔鏡組；（2）樣本量≥100例；（3）相關危險因素定義明確；（4）能提供研究的原始基礎數據，主要影響因素需進行多因素分析；（5）語種限中、英文。排除標準：（1）重復收錄的文獻；（2）綜述或會議資料；（3）質量較差的文獻，包括NOS量表［3］評分較低、數據報告不全、數據有明顯錯誤、不能提取完整準確原始數據的文獻；（4）原始設計為分析手術時機或中轉開腹率的文獻。

1.3 資料提取與質量評價 本研究由2名評價人員分別根據納入和排除標準獨立篩選文獻，再將結果進行核對，對于核對結果不一致的文獻，則通過第三方裁決。基本資料采用相同的資料提取表格進行提取，主要提取的數據包括：第一作者、發表時間、國家、文獻類型、總研究例數、中轉例數、成功例數。采用NOS量表［3］對納入文獻進行質量評價。具體評價條目包括：研究對象的選擇（4分）、組間可比性（2分）、暴露因素測量（4分）。總分≥5分表明文獻質量較高，＜5分表明文獻質量較低。

1.4 統計學方法

1.4.1 Meta分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用風險值（OR）及其95%CI表示。采用I2值對納入文獻的異質性進行評價，若I2＜50%時，表示各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析，否則采用隨機效應模型進行分析。同時對結果進行敏感性分析，剔除I2改變最大即異質性最大的文獻，分析各危險因素與LC中轉開腹的關聯性，并與剔除前的變化進行比較。發表偏倚分析采用Stata 12.0軟件進行Egger's檢驗。以p＜0.05為差異有統計學意義。

1.4.2 Logistic回歸模型 Logistic回歸模型是指基于前瞻性或回顧性研究資料計算評價危險因素的OR值，以期評價危險因素在特定疾病發生風險中的貢獻大小，同時亦可用于預測疾病的發生風險。首先運用Meta分析計算LC中轉開腹危險因素的綜合危險度，再以綜合危險度的自然對數轉換值為基礎建立對應的風險預測模型。基于Logistic回歸模型建立的LC中轉開腹風險的理論預測模型如下：Logit（P）=ln〔P/危險因素的回歸系數為綜合危險度的自然對數轉換值，計算式如下：β=ln（OR），從理論預測模型可知，常數項α可通過如下公式計算：α=ln〔P/（1-P）〕-（β1X1+β2X2+…+βnXn），上式中，P為發生率，X1、X2、…、Xn表示第1、2、…、n個危險因素的人群平均值，亦即事件的平均暴露率，可通過醫院LC中轉開腹率估算。然而，在實際情況中，平均暴露率的獲取較為困難，因此，通常情況下建議不對預測模型的常數項進行校正，而直接通過如下公式計算：α=ln〔P/（1-P）〕。

2 結果

2.1 文獻檢索結果、文獻特征及質量評價 初步檢索出相關文獻1 352篇，排除重復文獻后獲得713篇，閱讀標題、摘要后納入156篇，閱讀全文復篩，最終納入25篇文獻［1，4-27］，其中中文文獻 13篇［1，16-27］，英文文獻 12篇［4-15］。共納入34 112例患者，總中轉例數2 681例，總成功例數31 431例。25篇文獻［1，4-27］的NOS量表評分均＞5分，納入文獻質量均較好。文獻篩選流程圖見圖1，文獻基本特征見表1，質量評價結果見表2。

2.2 Meta分析 根據納入文獻的研究內容及危險因素，選擇男性、高齡、上腹部手術史、膽囊炎發作時間≥72 h、膽囊炎發作史、合并糖尿病、合并高血壓、體質指數（BMI）≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、膽囊結石嵌頓、術前白細胞計數較高、術前總膽紅素水平較高12個危險因素進行Meta評價。

2.2.1 異質性檢驗 合并高血壓和膽囊結石嵌頓的各文獻間無統計學異質性（I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；男性、高齡、上腹部手術史、膽囊炎發作時間≥72 h、膽囊炎發作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、術前白細胞計數較高以及術前總膽紅素水平較高的各文獻間有統計學異質性（I2≥50%，見表3），采用隨機效應模型進行分析。

2.2.2 Meta分析結果 Meta分析結果顯示，兩組的男性、高齡、上腹部手術史、膽囊炎發作時間≥72 h、膽囊炎發作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、膽囊結石嵌頓、術前白細胞計數較高、術前總膽紅素水平較高所占比例比較，差異均有統計學意義（OR＞1.00，p＜0.05），均為LC中轉開腹的危險因素。兩組合并高血壓所占比例進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

表2 納入文獻的質量評價結果（分）Table 2 Quality evaluation of the included studies

2.2.3 敏感性分析 剔除I2改變最大即異質性最大的文獻后，Meta分析結果均沒有發生改變，上腹部手術史、膽囊炎發作時間≥72 h、膽囊炎發作史、膽囊壁增厚與LC中轉開腹關聯性仍然較高（見表4）。

2.2.4 發表偏倚 Egger's檢驗結果顯示，男性、高齡、膽囊炎發作史、合并糖尿病、合并高血壓、BMI≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、膽囊結石嵌頓、術前白細胞計數較高、術前總膽紅素水平較高不存在發表偏倚（P＞0.05），上腹部手術史、膽囊炎發作時間≥72 h存在一定的發表偏倚（p＜0.05，見表5）。總體上，本研究納入文獻的發表偏倚較小。

表5 LC中轉開腹的危險因素發表偏倚分析結果Table 5 Publication bias of the risk factors of conversion to open surgery in LC

2.3 Logistic風險預測模型的建立 基于Meta分析結果，首先納入LC中轉開腹的危險因素，再以獨立危險因素的合并結果，建立Logistic風險預測模型。最終共11個危險因素被納入Logistic風險預測模型。所構建的Logistic風險預測模型如下：Logit（P）=α+0.49X1+0.80X2+1.31X3+1.42X4+1.41X5+0.75X6+0.46X7+1.52X8+0.87X9+1.16X10+1.04X11。預測模型中，X1、X2、…、X11分別代表男性、高齡、上腹部手術史、膽囊炎發作時間≥72 h、膽囊炎發作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、膽囊結石嵌頓、術前白細胞計數較高、術前總膽紅素水平較高。

3 討論

Meta分析是對多個同質研究進行定量合并的一種循證醫學方法，可為臨床實踐和衛生決策提供真實可靠的科學證據［28］。本研究系統檢索了當前評價LC中轉開腹危險因素的研究，經過文獻篩選及質量評價后，最終納入符合標準的文獻25篇，共涉及34 112例患者。基于所納入的25篇文獻提供的數據，本研究通過樣本量的累積，克服了因單個研究樣本量不足而導致的結果不可靠，從而保證了計算的各個危險因素的綜合危險度的可靠性。

Meta分析結果顯示，男性、高齡、上腹部手術史、膽囊炎發作時間≥72 h、膽囊炎發作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、膽囊結石嵌頓、術前白細胞計數較高、術前總膽紅素水平較高為LC中轉開腹的危險因素，尚不能認為合并高血壓是LC中轉開腹的危險因素，與國內研究［1，16-27］相符。本研究對文獻分別進行異質性檢驗、敏感性分析和發表偏倚檢驗，顯示本研究結果穩定性較好，發表偏倚較小，所得數據較為可靠。

表3 LC中轉開腹的危險因素的Meta分析結果Table 3 Meta-analysis results of the risk factors of converting LC to OC

表4 LC中轉開腹危險因素敏感性分析的剔除后結果Table 4 Results of sensitivity analysis of the risk factors of converting LC to OC

國內研究認為，影響中轉開腹手術的危險因素包括急性膽囊炎次數、術前白細胞計數、膽囊壁厚度、膽囊頸部結石嵌頓、總膽紅素升高等［1，22］。本研究結果顯示，膽囊壁增厚者中轉開腹風險為膽囊壁未見增厚者的4.54倍，是與LC中轉開腹關聯強度最高的危險因素；膽囊炎發作時間≥72 h者為膽囊炎發作時間＜72 h者的4.15倍，是與LC中轉開腹關聯強度第二高的危險因素；膽囊炎反復發作是LC中轉開腹的另一個高危因素。膽囊壁增厚多為膽囊炎癥嚴重的表現，一般伴有腹腔局部粘連、膽囊壞死甚至穿孔等問題，增加了LC手術操作的難度。據報道，膽囊壁厚度超過3.0 cm的患者中轉開腹率為10%［29］。膽囊炎發作時間≥72 h與膽囊炎反復發作對LC中轉開腹的影響較大。急性膽囊炎時，相關內臟之間、內臟與腹壁之間粘連，分離粘連較困難，膽囊及三角區處理困難，膽囊包裹性粘連，炎癥嚴重［30］，膽囊炎反復發作患者尤甚。這些病理改變使抓取膽囊及展露、解剖膽囊三角變得困難，更易誤傷肝外膽管和膽囊動脈，尤其是急性膽囊炎發作超過72 h，處理更難［31］。

本研究結果顯示，高齡、上腹部手術史、合并糖尿病、存在膽囊結石嵌頓、術前白細胞計數較高、術前總膽紅素水平較高等因素均是LC中轉開腹的危險因素。高齡患者一般有較長的膽囊結石反復發作病史，其膽囊壁增厚，膽囊萎縮，膽囊管變短，膽囊三角粘連致密，尤其是纖維性粘連更明顯，使膽總管結石發生率和合并其他復雜膽管疾病的可能性增高［32］。上腹部手術后，尤其胃、胰腺手術后更易導致嚴重的腹腔粘連，有時甚至無法建立氣腹，或建立氣腹時易損傷胃腸道，增加了手術難度。糖尿病患者抗炎能力低，合并膽囊炎，炎癥更嚴重，更易發展成壞疽性膽囊炎，也更易造成膽囊穿孔［7］。膽囊頸部結石嵌頓會造成梗阻，導致膽汁不能排出，膽囊內壓增加，同時增加了中轉開腹的風險。術前白細胞計數可以在一定程度上反映膽囊急性炎癥的嚴重程度［33］。在急性膽囊炎病例中，術前白細胞計數較高者合并膽囊壞疽或穿孔的可能相對較大，因而具有較高的中轉開腹率。血清總膽紅素水平升高的患者，一般被懷疑合并有膽總管結石或Mirizzi綜合征，同時也可反映膽囊炎癥影響肝臟，病情復雜，膽囊解剖切除困難。

本研究基于Meta分析的結果，建立了LC中轉開腹Logistic風險預測模型。通過此模型，可計算LC中轉開腹的風險。首先假設目標醫院的LC中轉開腹率為12.9%，計算單個患者LC中轉開腹風險的方法如下：當地某醫院LC中轉開腹男性患者，年齡為65歲，檢查報告顯示有上腹部手術史、膽囊炎發作時間≥72 h、合并糖尿病、膽囊壁增厚、白細胞計數較高。根據風險預測模型，計算常數項α=0.129/（1-0.129）=0.15；結合該患者危險因素的情況，其發病風險為：Logit（P）=0.15+0.49×1+0.80×1+1.31×1+1.42×1+0.75×1+1.52×1+1.16×1=7.6，即P=e7.6/（1+e7.6）=95.4%。結果顯示，該患者LC中轉開腹風險是地區內其他LC中轉開腹患者的7.40倍（95.4%/12.9%=7.395）。從而根據預測的結果，醫生可以決定采取何種手術方式，提高手術成功率。

盡管本研究采用Meta分析，通過對已有研究數據加以綜合分析后建立了LC中轉開腹Logistic風險預測模型，為臨床實踐提供了相應的預測工具，然而由于Meta分析是基于原始研究的二次分析，因此致使本研究的不足不可規避，包括：（1）由于所納入合格研究中有與LC中轉開腹相關的潛在危險因素未進行分析，所以導致了Meta分析的不全面性，構建的風險預測模型存在一定缺陷，因此研究者應繼續納入新的研究進行合并，以完善風險預測模型；（2）為保證最終構建的風險預測模型的可靠性應對模型進行驗證，因此研究者將在后續工作中收集原始數據對模型進行驗證。

本研究在大量文獻數據基礎上，采用Meta分析和數學建模技術聯合的方法建立了LC中轉開腹Logistic風險預測模型，該模型可用于LC中轉開腹風險的預測。此外，該模型除了對LC中轉開腹的預防有現實意義外，還可為下一步建立其他疾病發病的風險預測模型提供新的思路。

作者貢獻：李洋、何文英、王忠進行文章的構思與設計；何文英、王忠進行文章的可行性分析，論文的修訂；李洋進行文獻/資料收集與整理，撰寫論文，負責文章的質量控制及審校；王忠對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。