血管內治療與藥物治療癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄的療效比較研究

劉義，楊麗華，王艷玲，馬媛媛

顱內動脈粥樣硬化性疾病是缺血性腦卒中的主要原因之一，占缺血性腦卒中的30%～50%，而且是腦卒中復發的高危因素［1］。由于腦流量狀況的不同，導致動脈粥樣硬化性狹窄程度相似的患者可能具有不同的預后［2］。顱內動脈粥樣硬化性狹窄的治療方案比較有限，盡管抗血小板和抗血栓藥物治療已被廣泛應用，但失敗率高，2年內癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者的腦卒中發生率仍高達38.2%［3］。因此，血管成形術治療癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄被廣泛研究［4］。然而，一項對70%～99%嚴重顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者的隊列研究表明，積極的藥物治療優于血管內支架植入［5］。鑒于藥物治療的安全性和有效性，以及顱內動脈支架植入術后并發癥（如動脈內膜撕裂、血栓形成、高灌注綜合征等）［6］，本研究擬通過比較血管內治療與藥物治療在癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者中的結局以及血管再狹窄情況，為預防腦卒中復發選擇最佳治療方案提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年4月—2017年4月滄州市人民醫院收治的癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者132例。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）磁共振血管成像（MRA）單側顱內動脈狹窄≥50%，優勢椎動脈（或合并對側椎動脈閉塞）狹窄≥50%；（3）無磁共振（MR）掃描禁忌證；（4）同側頸內動脈狹窄程度＜50%；（5）影像學圖像質量可用于診斷和分析；（6）無非動脈粥樣硬化性血管病變，如動脈夾層、血管炎、moyamoya病、腦出血、腫瘤等；（7）無心房顫動、主動脈栓塞、危及生命的重要臟器疾病；（8）無抗凝治療、支架植入禁忌證；（9）同意本研究，并簽署知情同意書。排除標準：（1）既往有腦卒中；（2）對肝素、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物禁忌；（3）有顱內動脈瘤、動靜脈畸形等其他顱內血管病變不能同時處理；（4）同一血管同時存在≥2處重度狹窄且不能同時進行支架植入；（5）無合適的血管入路或狹窄明顯成角改變；（6）有嚴重的神經功能損傷，無法合作；（7）影像學圖像質量差，如運動偽像。本研究獲得滄州市人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓和糖尿病病史，采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估入院時神經功能損傷的嚴重程度，記錄血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、白細胞計數。臨床類型經局部神經功能缺損與入院后顱腦螺旋計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）證實。

1.2.2 顱內動脈狹窄檢查 患者入院后3 d內進行標準MR方案，包括軸向平掃T1WI、T2WI、T2流體衰減反轉恢復（FLAIR）、擴散加權成像（DWI）、飛行時間磁共振血管成像（TOF-MRA），使用具有8通道接收器陣列頭部線圈的3-Tesla MR掃描儀（Ingenia，Philips Medical Systems，Netherlands）進行顱內動脈狹窄的高分辨率磁共振成像（HR-MRI）。運用TOF-MRA重建并確定血管結構，定位大動脈狹窄位置。在Philips Intellispace Portal工作站進行MR圖像分析。將質子密度加權像（PDWI）短軸向圖像放大300%，測量血管最狹窄部位和參照部位動脈的血管面積和管腔面積。參照部位指最接近動脈狹窄處的無斑塊或最小病變部分。如果近端參照部位不可用，則使用相鄰的遠端部位。狹窄程度=（1-狹窄管腔面積）/參照管腔面積×100%，重建指數=狹窄血管面積/參照血管面積。掃描后由兩名專業放射科醫師共同完成測量，取平均值。

1.2.3 治療方法 根據患者及家屬意愿，將患者分為血管內治療組和藥物治療組。兩組患者入院后常規口服阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司，20 mg/片）40 mg，1次/d，強化降脂14 d，再改為20 mg/d，同時給予改善循環、控制血壓、補液等對癥治療。

血管內治療組全身麻醉后，將6 F Envoy引導管置于頸內動脈或椎動脈頸段，在頭端軟導絲通過狹窄段后將支架沿導絲跨狹窄端放置，支架放置成功后撤出球囊導管，留置微導絲觀察15 min，造影復查后撤出微導絲。其中血管內球囊固定的冠狀動脈裸支架（BMS）置于頸內動脈（ICA）、基底動脈（BA）或椎動脈（VA）狹窄處，自擴張支架（SES）放置在大腦中動脈（MCA）狹窄處。血管內治療組術前給予氯吡格雷〔賽諾菲（杭州）制藥有限公司，75 mg/片〕75 mg/d和阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，100 mg/片）100 mg/d，口服5 d，術中給予肝素（華北制藥股份有限公司，5 000 U/2 ml）3 000～4 000 U靜脈注射，手術時間超過1 h追加肝素1 500～2 000 U。術后72 h內行顱腦MRI檢查排除腦出血等術后并發癥，給予低分子肝素鈣（賽諾菲公司，40 mg/0.4 ml）抗凝治療（4 100 U皮下注射，1次/12 h，連用3～5 d）。術后口服氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d，3個月后單用阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d。治療有效指狹窄血管的狹窄程度＜30%。

拒絕支架植入治療患者為藥物治療組，治療方案由神經科和神經放射學醫師團隊評估后確定，給予氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d，1個月后單用阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d。

1.3 隨訪 在隨訪期間，積極給予降壓，控制血糖，戒煙和維持營養支持。分別于術后1、2、3、6個月復查顱腦MRI或MRA，評估患者的臨床不良事件，并記錄腦卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）發生情況。再狹窄指狹窄程度≥30%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析。計數資料的比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料及顱內動脈狹窄指標 按照納入與排除標準，共69例患者納入本研究，其中血管內治療組32例，藥物治療組37例（見圖1）。兩組性別、年齡、吸煙史、高血壓和糖尿病檢出率、NIHSS評分、血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、白細胞計數以及臨床類型、顱內動脈狹窄程度、重建指數、狹窄部位比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1、2）。

2.2 預后 血管內治療組中2例基底動脈狹窄患者因血管內球囊擴張滿意而未植入支架，其余患者成功植入支架30枚，Wingspan支架（2.5 mm×9.0 mm，美國Boston Scientific公司）12枚，Apollo支架〔（2.5～3.0） mm×（8.0～13.0） mm，上海微創醫療器械（集團）有限公司〕18枚。

隨訪期間，兩組均無死亡患者。隨訪1個月時，兩組腦卒中發生率、再狹窄發生率比較，差異無統計學意義（P=1.000、1.000）。隨訪6個月時，血管內治療組腦卒中總發生率、再狹窄總發生率分別為0、12.5%（4/32），藥物治療組腦卒中總發生率、再狹窄總發生率分別為16.2%（6/37）、35.1%（13/37），差異有統計學意義（χ2=5.683，P=0.017；χ2=4.735，P=0.030，見表3）。

3 討論

顱內動脈粥樣硬化性狹窄是我國缺血性腦卒中最常見的原因［7］，其引起缺血性腦卒中的發病機制包括血流動力學低灌注、動脈栓塞、斑塊破裂導致原位血栓形成、局部分支閉塞等［8］。該病的治療方式，目前主要有血管內支架植入或藥物治療［9］。盡管常規給予抗血小板藥物治療，癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者每年腦卒中發生率仍高達12%，因此難治性嚴重狹窄的患者多選擇支架植入或血管成形術［10］。

本研究顯示，治療后1個月內，經兩種方法治療的患者腦卒中發生率、再狹窄發生率均無差異，與既往研究不同。有研究表明，狹窄程度為70%～99%的患者給予血管內治療后30 d內的腦卒中發生率或病死率均明顯低于藥物治療組［11］。

本研究隨訪6個月后藥物治療組再狹窄總發生率為35.1%，其中6例表現為腦梗死，5例為TIA，2例無癥狀；而血管內治療組再狹窄總發生率為12.5%，均為TIA。藥物治療組腦卒中總發生率、再狹窄總發生率均高于血管內治療組，說明血管內治療癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄較藥物治療在預防腦卒中復發上更有優勢。

既往研究表明，盡管接受阿司匹林或華法林治療和標準的危險因素控制，顱內動脈狹窄程度為＞70%的患者入院30 d后的腦卒中發生率為10.7%，隨訪6個月后為25%［12］。本研究結果的趨勢與之相同，藥物治療組1個月內無腦卒中和死亡病例發生，隨訪6個月后腦卒中總發生率、病死率分別為16.2%和0。因此，阿司匹林和氯吡格雷的組合在早期降低腦卒中風險中起到重要作用。

圖1 患者篩選流程圖Figure 1 Flow chart of patient screening

表1 兩組一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

表2 兩組顱內動脈狹窄相關指標比較Table 2 Comparison of parameters related to intracranial arterial stenosis between the two groups

表3 兩組隨訪期間臨床不良事件發生情況〔n（%）〕Table 3 The incidences of clinical events of the two groups during the follow-up period

薈萃分析顯示，顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者支架植入術后30 d內腦卒中發生率和病死率分別為3.2%和10%［13-14］。藥物治療結合血管內治療的患者30 d內腦卒中發生率和病死率分別為7.9%和3.4%［15］。SUH等［16］報道，顱內動脈狹窄＞70%的患者給予BMS治療后，隨訪6個月再狹窄發生率為15.8%，腦卒中總發生率和病死率分別為10.0%和3.7%。本研究血管內治療組患者1個月內均無再狹窄、腦卒中及死亡發生，隨訪6個月時再狹窄總發生率為12.5%，無腦卒中及死亡病例發生，較上述研究結果更可接受?？赡苁且驗楸狙芯考{入患者血管危險因素得到了良好控制，如改善腦血管自動調節功能、控制高血壓、強化降脂治療等。

薈萃分析顯示，顱內動脈支架植入成功率一般＞95%，SES和BMS治療后6個月內血管再狹窄發生率分別為34.6%和16.1%［17］。本研究中，血管內支架植入術的成功率為96.9%（31/32），本研究1例患者支架置入術后發生腦出血，考慮與顱內動脈血管壁缺乏肌層，抗拉能力較差以及術中損傷動脈有關。2例患者支架植入后出現頭痛、興奮等癥狀，考慮與顱內高灌注有關。因此血管內治療需嚴格把握手術指征，術中需根據狹窄部位、狹窄程度、血管迂曲等情況選擇合適的手術方案，并積極處理術中及術后并發癥，使患者最大程度獲益。

綜上所述，血管內治療癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者腦卒中、再狹窄發生率低于藥物治療，但需全面術前評估和規范化手術操作來降低手術并發癥發生率。本研究為單中心研究，樣本量較少，仍需進一步擴大樣本量來評估治療效果，此外，患者隨訪時間較短，遠期效果仍需進一步探討。

作者貢獻：劉義進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，撰寫論文及修訂，對文章整體負責，監督管理；楊麗華進行數據收集、整理；王艷玲進行統計學處理、結果的分析與解釋；馬媛媛負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。